患者报道胃肠道(GI)穿孔0.9%而依维莫司-治疗患者0.6%。卡赞替尼临床计划中发生致命性穿孔。
监视患者瘘管和穿孔症状。经受一个瘘管不能适当地处理或GI穿孔患者终止CABOMETYX。
5.3 血栓性事件
CABOMETYX治疗导致血栓性事件发生率增加。CABOMETYX-治疗患者报道静脉血栓栓塞7.3%而依维莫司-治疗患者为2.5%。CABOMETYX-治疗患者发生肺栓塞3.9%而依维莫司-治疗患者为0.3%。CABOMETYX-治疗患者报道动脉血栓栓塞事件0.9%而依维莫司-治疗患者为 0.3%。在卡赞替尼临床计划中发生致命性血栓性事件。
在发生一个急性心肌梗死或任何其他动脉血栓栓塞合并症患者终止CABOMETYX。
5.4 高血压和高血压危象
CABOMETYX治疗导致治疗-出现高血压的发生率增加。CABOMETYX-治疗患者报道高血压为37%(15% ≥ 3级)而依维莫司-治疗患者为7.1%(3.1% ≥ 3级)。CABOMETYX前至开始和治疗期间定期地监视血压，对用医药处理不能适当控制的高血压不给CABOMETYX；当被控制，在减低剂量恢复CABOMETYX。对用抗-高血压治疗不能控制的严重高血压终止CABOMETYX。如尽管最佳医学处理有高血压危象或严重高血压证据终止CABOMETYX。
5.5 腹泻
用CABOMETYX治疗患者74%发生腹泻和用依维莫司治疗患者中28%。CABOMETYX-治疗患者11%发生3级腹泻而依维莫司-治疗患者为2%。在发生不能耐受2级腹泻或3-4级腹泻用标准抗腹泻治疗不能处理直至改善至1级患者不给CABOMETYX；在减低剂量恢复CABOMETYX。26%患者由于发生腹泻剂量修饰。
5.6 掌跖红感觉迟钝综合征
用CABOMETYX治疗患者42%发生掌跖红感觉迟钝综合征(PPES)和用依维莫司治疗患者中6%。CABOMETYX-治疗患者8.2%发生3级PPES而依维莫司-治疗患者中<1%。发生不能耐受2级PPES或3级PPES患者不给CABOMETYX直至改善至1级；在减低剂量恢复CABOMETYX。16%患者由于发生PPES剂量修饰。
5.7 可逆性后部白质脑病综合征
在卡赞替尼临床计划中发生可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)，一种通过MRI上特征性发现诊断的皮层下血管性水肿的综合症。任何存在癫痫，头痛，视力障碍，混乱或精神功能改变患者进行对RPLS评价。发生RPLS患者终止CABOMETYX。
5.8 胚胎-胎儿毒性
根据来自动物研究数据和其作用机制，当给予妊娠妇女CABOMETYX可能致胎儿危害。卡赞替尼在器官形成期给予至妊娠动物在暴露低于临床上推荐剂量时暴露时导致胚胎胎儿致死，和在大鼠增加骨骼变异发生率和在兔中内脏变异和畸形。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
忠告生殖潜能女性用CABOMETYX治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕 [见特殊人群中使用(8.1)，(8.3)，和临床药理学(12.1)]。
6 不良反应
在说明书其他处讨论以下严重不良反应：
● 出血[见警告和注意事项(5.1)]
● GI穿孔和瘘管[见警告和注意事项(5.2)]
● 血栓性事件[见警告和注意事项(5.3)]
● 高血压和高血压危象[见警告和注意事项(5.4)]
● 腹泻[见警告和注意事项(5.5)]
● 掌跖红感觉迟钝综合征[见警告和注意事项(5.6)]
● 可逆性后部白质脑病综合征[见警告和注意事项
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
的安全性CABOMETYX was eva luated in 研究 1，a 随机化，开放 trial in which 331患者有晚期肾细胞癌接受60 mg CABOMETYX和322患者接受10 mg依维莫司给予每天直至疾病进展或不可接受毒性。两臂患者都在研究者判断有疾病进展能继续治疗见临床研究(14)]。对接受CABOMETYX患者治疗的中位时间为7.6个月(范围0.3 – 20.5)和对接受依维莫司患者为4.4个月(范围0.21 – 18.9)。
在≥ 25%的CABOMETYX-治疗患者发生不良反应包括，以降序频数：腹泻，疲乏，恶心，食欲减退，掌跖红感觉迟钝综合征(PPES)，高血压，呕吐，体重减低，和便秘。在≥ 5%患者发生的3-4级不良反应和实验室异常为高血压，腹泻，疲乏，掌跖红感觉迟钝综合征，低钠血症，低磷血症，低镁血症，淋巴细胞减低，贫血，低钾血症，和GGT增加。
在60%患者接受CABOMETYX剂量被减低和在24%患者接受依维莫司。20%患者接受20 mg CABOMETYX作为他们的最低剂量。用CABOMETYX治疗患者最频繁不良反应导致剂量减低为：腹泻，PPES，疲乏，和高血压。在70%患者接受CABOMETYX不良反应导致研究治疗正在停止和接受依维莫司患者为59%。接受CABOMETYX患者10%中不良反应导致研究治疗终止和在接受依维莫司患者中为10%。用CABOMETYX治疗患者中最频繁不良反应导致永久终止为食欲减退(2%)和疲乏(1%)。
用CABOMETYX治疗患者其他临床上重要不良反应(所有级别)被报道<10%是包括：伤口并发症(2%)，抽搐(<1%)，胰腺炎(<1%)，颚骨坏死(<1%)，和淤胆型肝炎(<1%)。
7 药物相互作用
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据来自动物研究发现和其作用机制，CABOMETYX可致胎儿危害当给予一位妊娠妇女[见临床药理学(12.1)]。在妊娠妇女中没有可得到数据告知药物-关联风险。在动物发育和生殖毒理学研究给予卡赞替尼至妊娠大鼠和兔器官形成期间导致胚胎胎儿致死性和结构异常在暴露低于在推荐剂量临床上发生[见非临床毒理学(13.1)]。忠告妊娠妇女或育龄妇女对胎儿潜在风险的潜能。
不知道对适应症人群主要出生缺陷和流产的估算背景风险。在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。
数据
动物数据
在一项妊娠大鼠胚胎胎儿发育研究，器官形成期自始至终每天口服给予卡赞替尼与对照比较致胚胎胎儿致死率增加在一个剂量0.03 mg/kg(在推荐剂量人AUC约0.12-倍)。发现包括延迟骨化和骨骼变异在一个剂量0.1 mg/kg/day(在推荐剂量人AUC约0.04-倍)。
在妊娠兔，器官形成期自始至终每天给予卡赞替尼导致内脏畸形的发现和变异包括减低脾脏大小和缺失肺叶在3 mg/kg(在推荐剂量人AUC约1.1-倍)。
在一项大鼠中围产期研究中，卡赞替尼被给予口服从怀孕第10天至产后第20天。在剂量至0.3 mg/kg/day(最大推荐临床剂量0.05-倍)卡赞替尼不产生不良母体毒性或影响雌性大鼠妊娠，分娩或哺乳，和不影响子代的生存，生长或产后发育。
8.2 哺乳
风险总结
没有关于卡赞替尼或其代谢物在人乳汁的存在，或它们影响哺乳喂养婴儿，或乳汁生产的资料。因为一个哺乳喂养婴儿来自CABOMETYX严重不良反应的潜 |
