司制造参比标准测定。这个内部效力标准曽对世界卫生组织国际标准(WHO)对因子IX浓缩物通过一个一-阶段凝固分析使用合成二氧化硅和基于合成磷脂-试剂被校正。
12 临床药理学
12.1 作用机制
IDELVION是一种重组蛋白质暂时地取代为有效止血需要的缺失的凝血因子IX。IDELVION是重组凝血因子IX和重组白蛋白基因上融合组成。与重组白蛋白融合延长了因子IX的半衰期[见一般描述(11)和临床药理学(12.3)]。
12.2 药效动力学
IDELVION的给予增加因子IX 血浆水平和可暂时地纠正患者中凝血缺陷。
12.3 药代动力学
成年≥18岁
静脉注射单剂量的25，50或75 IU/kg后评价IDELVION的药代动力学(PK)图形。PK参数是根据通过一阶段凝固分析测量血浆因子IX活性。为了PK分析在给药前和给药后至336小时(14天)收集血样品。
表5提供单次25 IU/kg，50 IU/kg，或75 IU/kg剂量后IDELVION的药代动力学参数。
单次或重复给药共直至30周后IDELVION PK参数是相似。
受试者<18岁
在5例青少年(12至<18岁)和27例儿童(0至<12岁)在开放，多中心研究一个静脉注射IDELVION 50 IU/kg后评价IDELVION的药代动力学参数。在给药前和在给药后多个时间点直至336小时(14天)收集PK样品。
表6总结了来自儿童数据32例受试者，0至<18岁计算的PK参数。估算的参数是根据血浆因子IX活性跨越时间图形。与成年比较，在儿童中增量回收是较低(15%至27%)和体重-校正清除率是较高(45%至62%)。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽进行非临床研究评价IDELVION的致癌性潜能。
在动物中每天给予共28天用最大推荐的预防性临床剂量75 IU/kg IDELVION的6.7倍，未观察到生殖器官中肉眼或显微镜病理学。未进行IDELVION给药后关于生育力损伤的动物研究。
14 临床研究
在一项前瞻性，开放，多中心临床研究63例有血友病B男性以前治疗过患者(PTPs)(≤2%内源性因子IX活性)中评价IDELVION的安全性和疗效。患者接受至少一次IDELVION输注作为出血发作的按需治疗的部分，重大和次要手术的围手术处理，牙科，或其他侵入性操作，常规预防一次每7-，10-或14-天间隔，或药代动力学评价。受试者为年龄12至61岁；包括7例青少年受试者年龄12至17。受试者被治疗共至27个月。
出血发作的按需控制和预防
总共358次出血事件被用IDELVION治疗。他们中，204 (57%)出血事件为自发性，140(39%) 事件为创伤性和14(4%)事件为未知。此外，总共267(75%)发作为关节出血事件。
由研究者对各出血发作根据极佳，良好，中等，或差/无反应一个4-点评分评估总体治疗疗效。在表7中总结了IDELVION对出血发作按需控制和预防的疗效。
出血的围手术处理
在三项临床研究中，13例受试者接受IDELVION对15次外科手术围手术处理。剂量是根据受试者的PK和对治疗的临床反应被个体化。15次外科手术包括一次双乳房切除术，四次膝置换，1次痔切除术，一次鼻整形术，一次痣切除，一次踝关节置换术，一次内窥镜粘膜切除术，四次复杂牙科手术和一次无并发症牙科手术。2/4牙科手术是在儿童<12岁进行。
IDELVION在围手术处理疗效分析包括12次手术在10例12和61岁间以前治疗过患者(PTPs)和3次外科手术在3例儿童<12岁进行一个重大或次要外科手术，包括牙科手术。止血是由研究者/外科医生在在伤口缝合时评估(手术中评估)，手术后72小时或在出院时和在手术子研究结束时利用一个：极佳，良好，中等或无的4-点评分。15次手术中包括在止血反应的手术中评估，12次手术被评估为极佳(n=11)或良好(n=1)，而三次次要手术没有计分。在出院时或手术子研究结束时，14次外科手术有极佳(n=13)或良好(n=1)的计分，而一次手术没有被计分。.
常规预防
用IDELVION治疗的63例受试者中，在研究的头6个月期间23例以前治疗过患者(PTPs)仅是为出血发作治疗接受IDELVION。这些以前治疗过患者(PTPs)的19例转至每周一次预防与另外中位时间10个月。
根据为按需治疗用IDELVION治疗的和每周预防19受试者的分析，中位按年计算的自发性出血率(AsBR)预防治疗期间为零(范围：0至4.2)，当与按需治疗期间比较为15.4(范围：2至39.5)。根据Poisson模型，用IDELVION预防治疗导致按年计算的自发性出血率减少96%。
预防治疗期间中位按年计算的出血率(总ABR – 自发性和创伤性)为1.6；(范围：0至21.1)，当与按需治疗期间19.2；(范围：2至46.1)比较。根据Poisson模型，用IDELVION预防治疗导致在按年计算的出血率减少89%。
40例受试者接受每周常规预防。37例受试者完成6个月是每周1次预防。这些中，21例受试者转至一个14-天间隔用50-75 IU/kg的IDELVION用一个中位时间12.7个月。转用前，这些21例受试者是被用IDELVION很好控制(转用前1个月不需要剂量调整或经受自发性出血和被维持在一个预防剂量≤40 IU/kg每7天)。
对21例用每周治疗和14-天预防受试者中位AsBRs分别为零(范围：0至4.5)和零(范围：0至7.3) (总结在表9)。此外，对7例用每周治疗受试者和10-天预防中位AsBRs分别为零(范围：0至0)和零(范围：0至0.9)。
15 参考
1. Wilmot HV，Hogwood J，Gray E. recombinant factor IX：discrepancies between one-stage clotting和chromogenic assays. Haemophilia 2014，1-7.
2. Fritsma GA，Dembitzer FR，Randhawa A，et al. Recommendations for Appropriate Activated Partial Thromboplastin Time Reagent Selection and Utilization. Am J Clin Pathol 2012;137:904-908.
3. Sommer JM，Buyue Y，Bardan S，Peters RT，Jiang H，Kamphaus G，Gray E，Pierce GF. Comparative field study：impact of laboratory assay variability on the assessment of recombinant factor IX Fc fusion protein(rFIXFc) activity. Thrombosis and Haemostasis 2014，112(5):932-40.
16 如何供应/贮存和处置
如何供应
IDELVION被供应以一种冻干粉在一次用小瓶含标记量因子IX活性，以国际单位(IU)表示。
IDELVION被包装有 |
