テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩
テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩は，アデノシン一リン酸の非環状ヌクレオシド・ホスホン酸ジエステル誘導体である。テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩からテノホビルへの変換にはジエステルの加水分解が必要であり，その後細胞内酵素によりリン酸化を受け，テノホビル二リン酸となる37）。テノホビル二リン酸は，HIV-1逆転写酵素の基質であるデオキシアデノシン5'-三リン酸と競合すること及びDNAに取り込まれた後にDNA鎖伸長を停止させることにより，HIV-1逆転写酵素の活性を阻害する。哺乳類のDNAポリメラーゼα，β及びミトコンドリアDNAポリメラーゼγに対するテノホビル二リン酸の阻害作用は弱い38）。

2. 抗ウイルス作用（in vitro）
培養細胞を用いたin vitro併用試験では，エルビテグラビル，エムトリシタビン及びテノホビルの3薬併用による拮抗作用はなく，コビシスタットを加えても影響は認められなかった。

エルビテグラビル
ヒトTリンパ芽球様細胞，単球／マクロファージ及び末梢血リンパ球初代培養細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するエルビテグラビルの抗ウイルス活性を評価した。エルビテグラビルの50％阻害濃度（EC50値）は0.02～1.7nMの範囲であった39）。

コビシスタット
コビシスタットは，HIV-1，HBV及びHCVに対する抗ウイルス活性を有さず，またエルビテグラビル，エムトリシタビンあるいはテノホビルの抗ウイルス活性に対する拮抗作用は認められなかった40）。

エムトリシタビン
ヒトTリンパ芽球様細胞株，MAGI-CCR5細胞株及び末梢血単核球初代培養細胞を用いて，HIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するエムトリシタビンの抗ウイルス活性を評価した。エムトリシタビンのEC50値は，0.0013～0.64μMの範囲であった41）42）。

テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩
ヒトTリンパ芽球様細胞株，単球／マクロファージ初代培養細胞及び末梢血リンパ球を用いてHIV-1の実験室株及び臨床分離株に対するテノホビルの抗ウイルス活性を評価した。テノホビルのEC50値は，0.04～8.5μMの範囲であった。
3. 薬剤耐性

(1) in vitro試験

エルビテグラビル
in vitro試験で誘導されたエルビテグラビルに対する感受性が低下したHIV-1分離株には，インテグラーゼのT66A/I，E92G/Q，S147G及びQ148Rが主要変異として認められた。また主要変異を認めたHIV-1分離株には，D10E，S17N，H51Y，F121Y，S153F/Y，E157Q，D232N，R263K及びV281Mも認められた。

エムトリシタビン及びテノホビル ジソプロキシルフマル酸塩
エムトリシタビン又はテノホビルに対する感受性が低下したHIV-1株を誘導した。エムトリシタビンに対する感受性低下は，HIV-1逆転写酵素のM184V/I変異と関連が認められた43）。テノホビルに対する感受性が低下したHIV-1株では，K65R変異が発現しており，EC50値の野生株との比であるfold-change（FC値）は2～4倍に上昇した44）。

(2) 臨床試験

抗HIV薬による治療経験のないHIV-1感染症患者
236-0102試験，236-0103試験において，ウイルス学的失敗と判定された被験者のうち，48週後，96週後，144週後又は早期に試験中止となった時点の血漿中HIV-1 RNA量が＞400copies/mLであった被験者のHIV-1分離株42例（6％，42/701例）の遺伝子型解析の結果から，エルビテグラビル，エムトリシタビン又はテノホビルの主要耐性関連変異が18例（43％，18/42例）に認められた。18例のうち13例は試験開始後48週の間に認められ，3例は49週から96週，2例は97週から144週の間に認められた。最も高頻度で認められた変異は，HIV-1逆転写酵素のM184V/I（17例），エルビテグラビルの主要耐性関連変異であるインテグラーゼのT66I（2例），E92Q（9例），T97A（1例），Q148R（3例）及びN155H（5例）であった。またHIV-1逆転写酵素のK65R（5例）も認められた。エルビテグラビルの主要耐性関連変異を認めたHIV-1株では，副次変異として，インテグラーゼのH51Y，L68I/V，G70R，I73V，G140C，S153A，E157Q及びG163Rも認められた。インテグラーゼ及び逆転写酵素の解析結果が得られ，かつインテグラーゼの変異を認めた被験者（14例）は，M184I/Vも認められた。表現型解析の結果，M184V/Iを認めたHIV-1分離株は，エムトリシタビンに対する感受性が，野生株に対して61倍から152倍超低下した。エルビテグラビルの主要耐性関連変異を認めたHIV-1株は，エルビテグラビルに対する感受性が5.6倍から198倍超低下した。

抗HIV薬による治療経験があり，ウイルス学的に抑制されているHIV-1感染症患者
236-0115試験，236-0121試験において，48週後の時点で遺伝子型及び表現型解析の対象となった被験者に，耐性変異は認められなかった。

4. 交差耐性
本剤の治療失敗例から分離したHIV-1株は，インテグラーゼ阻害薬及び核酸系逆転写酵素阻害薬に対し様々な交差耐性を示し，その程度は特定のアミノ酸置換に応じて変化した。これらのHIV-1株は，すべての非核酸系逆転写酵素阻害薬及びプロテアーゼ阻害薬に対して感受性を維持していた。

エルビテグラビル
インテグラーゼ阻害薬の間で交差耐性が認められた。培養細胞系においてエルビテグラビル耐性ウイルスは，ラルテグラビルに対し様々な交差耐性を示し，その程度はHIV-1インテグラーゼのアミノ酸置換の数や種類に応じて変化した。本剤のウイルス学的治療失敗例から検出された4種類のエルビテグラビルの主要耐性関連変異のうち，E92Q，Q148R及びN155Hの個々の変異は，エルビテグラビル及びラルテグラビルに対する感受性の低下を示し，FC値はそれぞれ32倍以上及び5倍以上に上昇した。T66Iは，エルビテグラビルに対する感受性が低下し，FC値が14倍以上に上昇したが，ラルテグラビルに対するFC値は3倍以下であった。3種類のラルテグラビル主要耐性関連変異（Y143H/R，Q148H/K/R及びN155H）のうち，Y143Hを除くすべての変異がエルビテグラビルに対する感受性の低下を示し，FC値は5倍以上に上昇した。

エムトリシタビン
核酸系逆転写酵素阻害薬の間で交差耐性が認められた。HIV-1逆転写酵素のM184V/Iを有するHIV-1株は，ラミブジンに対して交差耐性を示した。また，アバカ