4.
本剤の投与にあたっては，インラインフィルター（0.2又は0.22ミクロン）を使用すること。

5.
注射液の調製法及び点滴時間（「適用上の注意」の項参照）

(1)
本剤の投与時には１回投与量として6mg/kgとなるように必要量を抜き取り，日局生理食塩液に添加して全量を約100mLとする。なお，日局生理食塩液で希釈後の点滴溶液中の本剤の最終濃度は10mg/mLを超えないこと。

(2)
本剤は，60分以上かけて点滴静注すること。ただし，1回投与量として1，000mgを超える場合は，日局生理食塩液で希釈し約150mLとし，90分以上かけて点滴静注すること。

使用上の注意

慎重投与
（次の患者には慎重に投与すること）

1.
間質性肺炎，肺線維症の患者又はその既往歴のある患者［間質性肺疾患を増悪するおそれがある。（【警告】，「重大な副作用」の項参照）］

2.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人（「妊婦，産婦，授乳婦等への投与」の項参照）

重要な基本的注意

1.
Infusion reactionとして，アナフィラキシー様症状，血管浮腫，気管支痙攣，発熱，悪寒，呼吸困難，低血圧等があらわれることがあるので，本剤の投与は重度のInfusion reactionに備えて緊急時に十分な対応のできる準備を行った上で開始すること。２回目以降の本剤投与時に初めて重度のInfusion reactionを発現することもあるので，本剤投与中は毎回患者の状態に十分注意すること。本剤投与中及び本剤投与終了後少なくとも１時間は観察期間（バイタルサインをモニターするなど）を設けること。Infusion reactionを発現した場合には，全ての徴候及び症状が完全に回復するまで患者を十分に観察すること。（【警告】，＜用法・用量に関連する使用上の注意＞，「重大な副作用」の項参照）

2.
低マグネシウム血症，低カリウム血症及び低カルシウム血症があらわれることがあるので，本剤投与開始前，また，本剤投与中及び投与終了後も血清中電解質（マグネシウム，カリウム及びカルシウム）をモニタリングすること。電解質異常が認められた場合には，必要に応じ電解質の補給等の適切な処置を行うこと。

副作用

副作用等発現状況の概要

＜国内使用成績調査（全例調査）＞
製造販売後の一定期間に投与症例の全例を登録して実施した調査において，安全性評価対象3,085例中2,595例（84％）に副作用が認められ，その主なものは，ざ瘡様皮膚炎1,591例（52％），爪囲炎731例（24％），皮膚乾燥605例（20％），低マグネシウム血症520例（17％），口内炎506例（16％）等であった（2012年12月集計）。

＜臨床試験　単独投与時＞
国内の臨床試験（第１相臨床試験13例，第2相臨床試験52例）において，本剤が単独投与された転移性結腸・直腸癌患者65例中64例（98％）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は，ざ瘡42例（65％），皮膚乾燥39例（60％），発疹36例（55％），そう痒27例（42％），爪囲炎23例（35％），低マグネシウム血症18例（28％），疲労17例（26％），口内炎16例（25％）及び食欲不振13例（20％）であった。海外臨床試験では，本剤が単独投与された転移性結腸・直腸癌患者987例中925例（94％）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は，ざ瘡様皮膚炎526例（53％），そう痒521例（53％），紅斑519例（53％）及び発疹359例（36％）であった（承認時）。

＜臨床試験　併用投与時＞（FOLFIRI又はFOLFOX4との併用）
本剤と化学療法との併用による国際共同試験（FOLFIRI併用302例，日本を含む）及び海外臨床試験（FOLFOX4併用322例）において，本剤が併用投与されたKRAS遺伝子野生型の転移性結腸・直腸癌患者624例中620例（99％）に副作用が認められた。主な副作用（20％以上）は，下痢371例（59％），発疹332例（53％），好中球減少症301例（48％），悪心274例（44％），疲労196例（31％），ざ瘡様皮膚炎186例（30％），食欲不振160例（26％），低マグネシウム血症156例（25％），口内炎152例（24％），嘔吐146例（23％），粘膜の炎症141例（23％），皮膚乾燥122例（20％）及びそう痒122例（20％）であった（承認時）。

重大な副作用

1. 重度の皮膚障害注5）
重度のざ瘡様皮膚炎・発疹（10％），爪囲炎（4％），皮膚乾燥・皮膚剥脱・皮膚亀裂（2％），そう痒症（1％未満）及び紅斑（1％未満）があらわれることがあるので，重度の皮膚障害があらわれた場合は，投与を一時中止し，適切な処置を行うこと。なお，続発する炎症性又は感染性の症状（蜂巣炎，壊死性筋膜炎，敗血症等）の発現に十分注意し，これらの症状に対する適切な処置を行うこと。また，必要に応じて皮膚科を受診するよう患者に指導すること。（＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の項参照）

2. 間質性肺疾患（間質性肺炎，肺線維症，肺臓炎，肺浸潤）（1.3％）注5）
間質性肺疾患があらわれることがあるので，患者の状態を十分に観察し，異常が認められた場合は，本剤の投与を中止し，副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。（【警告】，「慎重投与」の項参照）

3. 重度のInfusion reaction（1％未満）注5）
重度のInfusion reactionとして，アナフィラキシー様症状，血管浮腫，気管支痙攣，発熱，悪寒，呼吸困難，低血圧等があらわれることがあるので，重度のInfusion reactionを認めた場合，本剤の投与を中止し，薬物治療（アドレナリン，副腎皮質ステロイド剤，抗ヒスタミン剤等）等の適切な処置を行うとともに，以降，本剤を再投与しないこと。（【警告】，【禁忌】，「重要な基本的注意」，＜用法・用量に関連する使用上の注意＞の項参照）

4. 重度の下痢（1％未満）注5）
重度の下痢及び脱水があらわれることがある。重度の下痢及び脱水により急性腎不全に至った症例も報告されていることから，患者の状態を十分に観察し，このような症状があらわれた場合には，止しゃ薬（ロペラミド等）の投与，補液等の適切な処置を行うこと。

5. **低マグネシウム血症（17％）注5）
QT延長，痙攣，しびれ，全身倦怠感等を伴う低マグネシウム血症があらわれること