妊婦、産婦、授乳婦等への投与

1.
妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。また、投与中に妊娠が判明した場合には、直ちに投与を中止すること。［（1）妊娠中期及び末期にアジルサルタンを含むアンジオテンシンII受容体拮抗剤やアンジオテンシン変換酵素阻害剤を投与された高血圧症の患者で羊水過少症、胎児・新生児の死亡、新生児の低血圧、腎不全、高カリウム血症、頭蓋の形成不全及び羊水過少症によると推測される四肢の拘縮、頭蓋顔面の変形、肺の低形成等があらわれたとの報告がある。（2）アムロジピンベシル酸塩は動物試験で妊娠末期に投与すると妊娠期間及び分娩時間が延長することが認められている。］

2.
授乳中の婦人に投与することを避け、やむを得ず投与する場合には授乳を中止させること。［（1）ラットの周産期及び授乳期にアジルサルタンを強制経口投与すると、0.3mg/kg/日以上の群で出生児に腎盂拡張が認められ、10mg/kg/日以上で体重増加の抑制が認められている。（2）アムロジピンベシル酸塩は動物試験で母乳中へ移行することが認められている。］

小児等への投与

低出生体重児、新生児、乳児、幼児又は小児に対する安全性は確立していない（使用経験がない）。

過量投与

症状

本剤を過量に服用した場合、ショックを含む著しい血圧低下と反射性頻脈を起こすことがある。

処置

心・呼吸機能のモニターを行い、頻回に血圧を測定する。著しい血圧低下が認められた場合は、四肢の挙上、輸液の投与等、心血管系に対する処置を行う。症状が改善しない場合は、循環血液量及び排尿量に注意しながら昇圧剤の投与を考慮する。本剤の配合成分であるアジルサルタン及びアムロジピンは蛋白結合率が高いため、透析による除去は有効ではない。また、アムロジピンベシル酸塩服用直後に活性炭を投与した場合、アムロジピンのAUCは99％減少し、服用2時間後では49％減少したことから、過量投与時の吸収抑制処置として活性炭投与が有効であると報告されている。

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること。［PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。］

その他の注意

因果関係は明らかでないが、アムロジピンベシル酸塩による治療中に心筋梗塞や不整脈（心室性頻拍を含む）がみられたとの報告がある。

薬物動態

1. 血中濃度

(1) 単回投与（生物学的同等性）1)
健康成人（26例）にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠又はアジルサルタン20mg及びアムロジピンとして5mg（単剤併用）を絶食下で単回投与した時、アジルサルタンとアムロジピンのそれぞれの血漿中濃度推移及び薬物動態学的パラメータは下図及び表1のとおりであり、生物学的同等性が認められた。
 

(2) 食事の影響2)
健康成人（12例）にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠を絶食下又は朝食後に単回投与した時、アジルサルタン、アムロジピンのCmax、AUCに食事による影響はみられなかった。

2. 代謝

(1)
アジルサルタンは脱炭酸により代謝物M-Iに、CYP2C9により代謝物M-IIに代謝される。なお、M-I及びM-IIのAT1受容体の阻害作用は未変化体の約1/1,000であった（in vitro）。また、アジルサルタンはCYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1及びCYP3A4を阻害せず、CYP3Aを誘導しなかった（in vitro）。3)

(2)
カルシウム拮抗薬のアムロジピンは主にCYP3A4により代謝される。

3. 尿中排泄2)
健康成人（12例）にアジルサルタン/アムロジピンとして20mg/5mg配合錠を絶食下で単回投与した時、投与120時間までの累積尿中排泄率はアジルサルタンは16.6％、アムロジピンは6.6％であった。

4. 腎機能障害時の動態4,5)
腎機能障害の程度が異なる高血圧症患者（eGFR※が15～30未満の重度腎機能障害者4例、30～60未満の中等度腎機能障害者10例、60以上の正常～軽度腎機能障害者8例）にアジルサルタン20mgを1日1回7日間反復投与した時、正常～軽度腎機能障害者と比較して中等度腎機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ17.3％、16.7％増加し、重度腎機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ8.9％、39.3％増加した。また、腎機能障害を伴う高血圧症患者を対象とした試験において、中等度腎機能障害者と比較して重度腎機能障害者のトラフ時血漿中薬物濃度は35.1～61.3％増加し、重篤な腎機能障害者（eGFR※が15未満）のトラフ時血漿中薬物濃度は51.0～91.9％増加した。
　※男性のeGFR（mL/min/1.73m2）=194×Cr-1.094×Age-0.287
　　女性のeGFR（mL/min/1.73m2）=194×Cr-1.094×Age-0.287×0.739

5. 肝機能障害時の動態
(1)
軽度～中等度肝機能障害者（Child-Pugh※スコアが5～6の軽度肝機能障害者8例、7～9の中等度肝機能障害者8例、計16例） 及び健康成人（16例）にアジルサルタン　メドキソミル※※として40mgを5日間反復投与した時、健康成人と比較して軽度肝機能障害者のCmaxは7.7％減少、AUCは27.9％増加、中等度肝機能障害者のCmax、AUCはそれぞれ17.9％、64.4％増加した（「慎重投与」の項参照）(外国人データ)。6)
　※ ： ビリルビン、アルブミン、PT又はINR、肝性脳症、腹水症の状態からスコア化する分類
　※※ ：アジルサルタンのプロドラッグ体（国内未承認）
（国内承認用量は、アジルサルタン/アムロジピンとして20mg/2.5mg又は20mg/5mgである。）

(2)
肝硬変患者（Child分類A、B、計5例）にアムロジピンとして2.5mgを単回投与した時、健康成人と比較して投与72時間後の血中濃度が有意に上昇し、T1/2は若干延長し、AUCはやや高値を示したが、いずれも有意差は認められなかった。7)

6. 加齢の影響

(1)
健康な高齢者24例（65歳以上85歳以下）及び非高齢者24例（18歳以上45歳以下）にアジルサルタン40mgを1日1回5日間反復投与した時、高齢者のCmax、AUC（8日目）は、非高齢者と比較してそれぞれ15.6％、9.0％減少した（外国人データ）。8)
（国内承認用量は、アジ