スタゾール
95％以上(in vitro、平衡透析法、0.1～6μg/mL)5)
活性代謝物OPC-13015
97.4％(in vitro、限外ろ過法、1μg/mL)13)
活性代謝物OPC-13213
53.7％(in vitro、限外ろ過法、1μg/mL)13)
4. 腎機能障害患者での体内動態（参考：外国人による成績）
重症の腎機能障害患者にシロスタゾール1日100mgを8日間連続経口投与した場合、健康成人に比べシロスタゾールのCmaxは29％、AUCは39％減少したが、活性代謝物のOPC-13213のCmaxは173％、AUCは209％増加した。軽症及び中等症の患者において差は認められなかった14)。
5. 肝機能障害患者での体内動態（参考：外国人による成績）
軽症及び中等症の肝機能障害患者にシロスタゾール100mgを単回経口投与した場合、血漿中濃度は健康成人と差は認められなかった15)。（シロスタゾールのCmaxは7％減少し、AUCは8％増加した。）
6. 薬物相互作用（参考：外国人による成績）
シロスタゾール100mgとワルファリン25mgを併用投与したところ、シロスタゾールはR-、S-ワルファリンの代謝に影響を及ぼさなかった16)。
エリスロマイシン500mg （1日3回）を7日間前投与後、シロスタゾール100mgとエリスロマイシン500mg（1日3回）を併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのCmaxは47％、AUCは87％増加した17)。
シロスタゾール100mgとケトコナゾール400mgを併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのCmaxは94％、AUCは129％増加した18)。（但し、アゾール系抗真菌剤であるケトコナゾールの経口剤は日本では承認されていない。）
シロスタゾール100mgとジルチアゼム塩酸塩180mgを併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのCmaxは34％、AUCは44％増加した19)。
シロスタゾール100mgとグレープフルーツジュース240mLを併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのCmaxは46％、AUCは14％増加した18)。
オメプラゾール40mgを1日1回7日間前投与後、シロスタゾール100mgとオメプラゾール40mgを併用投与したところ、シロスタゾール100mg単独投与に比べてシロスタゾールのCmaxは18％、AUCは26％増加した20)。
薬物動態の表
※※表1 プレタールOD錠100mg単回投与時の薬物動態パラメータ
tmax
(hr) |
Cmax
(ng/mL) |
t1/2
(hr) |
AUC60h
(ng・hr/mL) |
|
水なし試験（n=20） |
3.65±1.53 |
587.33±174.93 |
10.13±4.73 |
7,134±2,039 |
|
水あり試験（n=18） |
3.50±1.04 |
515.45±152.73 |
13.46±6.90 |
8,344±2,843 |
水なしと水ありは別の被験者である。 （平均値±標準偏差）
臨床成績
プレタール錠の成績を以下に示す。
(1) 慢性動脈閉塞症に基づく潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性諸症状の改善
慢性動脈閉塞症患者226例について実施された二重盲検比較試験を含む臨床試験において、四肢の末梢血流障害による潰瘍、疼痛及び冷感等の虚血性症状に対する全般改善度は、改善以上66.1％(119/180例)、やや改善以上85.0％(153/180例)であった21)。
(2) 脳梗塞（心原性脳塞栓症を除く）発症後の再発抑制
・脳梗塞患者1,034例について実施されたプラセボを対照とする二重盲検比較試験において、脳梗塞の年間再発率はプラセボ5.75％（総観察期間［人×年］：973.7、脳梗塞再発例数：56）に対し、本剤3.43％（総観察期間［人×年］：873.8、脳梗塞再発例数：30）であり、本剤は脳梗塞再発のリスクを40.3％軽減させた。なお、二次評価項目である投薬期間における「理由を問わない死亡」では、本剤群及びプラセボ群の年間死亡率推定値は、それぞれ0.92％及び0.82％であり、年間死亡率の推定値に有意差は認められなかった。また、本試験において投薬期間中に狭心症を発症した症例は、プラセボ群（0/518例）に対し本剤群（6/516例）で多く認められた22)。
・脳梗塞患者（心原性脳塞栓症を除く）2,672例について実施されたアスピリンを対照とする二重盲検比較市販後臨床試験において、主要評価項目である脳卒中（脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血）の年間発症率は、アスピリン3.71％（総観察期間［人×年］：3,203.6、発症例数：119）に対し、本剤2.76％（総観察期間［人×年］：2,965.9、発症例数：82）であり、アスピリンに対する本剤の非劣性が検証された（アスピリンに対する本剤のハザード比：0.743（95％信頼区間：0.564～0.981）、非劣性の許容限界値はハザード比1.33）。副次的評価項目のアスピリンに対する本剤のハザード比は、脳梗塞の再発で0.880（95％信頼区間：0.645～1.200）、虚血性脳血管障害（脳梗塞、TIA）の発症で0.898（95％信頼区間：0.675～1.194）、全死亡で1.072（95％信頼区間：0.497～2.313）、脳卒中（脳梗塞、脳出血、クモ膜下出血）、TIA、狭心症、心筋梗塞、心不全または入院を要する出血の発症で0.799（95％信頼区間：0.643～0.994）であった23）。
薬効薬理
1. 抗血小板作用
(1) In vitro
・ヒト血小板において、ADP、コラーゲン、アラキドン酸、アドレナリン24)、トロンビンによる血小板凝集を抑制する。また、ずり応力によって誘発される血小板凝集を抑制する25)。
・ヒト血小板において、ADP、アドレナリンによる血小板の一次凝集をも抑制し、また、凝集惹起物質により一旦凝集した血小板凝集塊を解離させる24)。
・ヒト血
