2.
授乳中の婦人には本剤投与中は授乳を避けさせること。〔動物実験(ラット)で乳汁中への移行が報告されている。〕

小児等への投与

小児等に対する本剤の安全性及び有効性は確立していない。〔使用経験がない。〕

適用上の注意

薬剤交付時

PTP包装の薬剤はPTP シートから取り出して服用するよう指導すること。〔PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔を起こして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することが報告されている。〕

薬物動態

1. 血漿中濃度

(1) 単回投与
健康成人(6例)に、オマリグリプチン25mgを空腹時単回経口投与した際の血漿中濃度推移及び薬物動態パラメータを図1及び表1に示した。なお、血漿中濃度－時間曲線下面積(AUC)及び最高血漿中濃度(Cmax)は、10～100mg注)の用量の範囲で用量に比例して増加した。
5mg未満の用量ではAUCは用量比を下回って増加し、Cmaxは用量比を上回って増加した。

図1 　健康成人に単回経口投与した際の平均血漿中濃度の推移
(平均値±標準偏差、n=6)(挿入図は0-48hrの拡大)

(表1参照)

(2) 反復投与
健康成人(6例)に、オマリグリプチン25mgを週1回3週間反復経口投与した際、血漿中濃度は投与第2週までに定常状態に達し、累積係数(第3週／第1週)はAUC0-168hr及びCmaxでそれぞれ1.05及び0.87倍であった。反復投与後の薬物動態パラメータを表2に示した。

(3) 食事の影響(外国人データ)
健康成人(14例)にオマリグリプチン25mgを食後に単回経口投与した際、空腹時と比較して最高血漿中濃度到達時間(Tmax)は1.5時間から3.0時間に延長し、AUC0-∞及びCmaxの幾何平均値の比(食後／空腹時)及び90％信頼区間はそれぞれ1.01(0.95, 1.07)及び0.95(0.91, 1.00)であった。

2. 吸収
健康成人(6例)にオマリグリプチン50mg注)を週1回3週間反復経口投与した際、投与168時間後までに累積して約74％が未変化体として尿中に排泄されたことから、オマリグリプチンの経口バイオアベイラビリティは少なくとも74％と見積もられた。

3. 蛋白結合率
(In vitro データ)オマリグリプチンのin vitro 血漿蛋白結合率は濃度依存的に減少し、1nMで75％、1000nMで24％であった。50nM以上では蛋白結合率はほぼ一定であった。

4. 代謝

(1)
(外国人データ)健康成人(6例)に14C-オマリグリプチン25mgを単回経口投与した際、投与168時間後までの累積尿中放射能のうち、未変化体が約89％であり、4種類のわずかな量の代謝物(約0.8～2.6％)が認められた。血漿中での代謝物は認められなかった。

(2)
(In vitro データ)オマリグリプチンはin vitro でヒト肝細胞及びミクロソームによる代謝を受けなかった。また、オマリグリプチンはCYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、3A4、UGT1A1及びSULT1E1を阻害せず、CYP1A2、2B6及び3A4を誘導しなかった。

5. 排泄

(1)
オマリグリプチンは主に尿中排泄により消失し、排泄には糸球体濾過及び再吸収が関与する。

(2)
健康成人(6例)にオマリグリプチン50mg注)を週1回3週間反復経口投与した際、投与168時間後までに累積して約74％が尿中に未変化体として排泄され、腎クリアランスは38mL／minであった。

(3)
(外国人データ)健康成人(6例)に14C-オマリグリプチン25mgを単回経口投与した際、総投与放射能に対する投与最長20日後までの累積尿中放射能排泄率は約74％、累積糞中放射能排泄率は約3％であった。

(4)
(In vitro データ)オマリグリプチンは腎臓に発現しているP-糖蛋白質、有機アニオントランスポーター(hOAT1及びhOAT3)及び有機カチオントランスポーター(hOCT1及びhOCT2)の基質ではなかった。また、P-糖蛋白質、乳癌耐性蛋白(BCRP)、有機アニオン輸送ポリペプチド1B1及び1B3(OATP1B1及びOATP1B3)、hOAT1、hOAT3、hOCT1、hOCT2並びにMultidrug and Toxin Extrusion transporter(MATE1)を阻害しなかった。

6. 腎機能障害者(外国人データ)
軽度(eGFR：60≦～＜80mL／min／1.73m2、6例)、中等度(eGFR：30≦～＜60mL／min／1.73m2、6例)、重度(eGFR：＜30mL／min／1.73m2、6例)腎機能障害者及び血液透析中の末期腎不全患者(6例)にオマリグリプチン3mg注)を単回投与した際のAUC0-∞の幾何平均値の比(腎機能障害者／健康成人)及び90％信頼区間は、それぞれ0.94(0.80, 1.11)、1.34(1.12, 1.61)、1.56(1.32, 1.85)及び1.97(1.46, 2.66)であり、腎機能の程度に応じて増加した(表3)。血液透析中の末期腎不全患者では、投与直前に血液透析が完了し、約72時間後に次の血液透析を開始した場合、投与量(3mg)の5％が除去され、投与2時間後に血液透析を開始した場合、15％が除去された。

(表3参照)

国内外の第I、II及びIII相試験(16試験)で得られた1,136例、9,173ポイントの血漿中オマリグリプチン濃度データを用いて構築した母集団薬物動態モデルに基づき、腎機能障害による血漿中オマリグリプチン濃度への影響をシミュレーションにより推定した。その結果、軽度、中等度、重度腎機能障害患者、血液透析又は腹膜透析を要する末期腎不全患者にオマリグリプチン25mgを週1回24週間投与した際の定常状態時のAUC0-168hは、腎機能正常者と比較してそれぞれ1.11倍、1.32倍、1.76倍及び2.58倍、Cmaxはそれぞれ1.03倍、1.13倍、1.22倍及び1.37倍と推定された。

7. 肝機能障害者(外国人データ)
中等度肝機能障害者(Child-Pughスコア7～9、8例)にオマリグリプチン25mgを単回経口投与した際、中等度肝機能障害者のAUC0-∞及びCmaxの幾何平均値の比(肝機能障害者／健康成人)及び90％信頼区間は、それぞれ0.94(0.79, 1.11)及び1.03(0.93, 1.15)であった。

8. 高齢者(外国人デ