量正比例性。
吸收
Lesinurad的绝对生物利用度是约100%。口服给药后Lesinurad被迅速地吸收。给予单剂量ZURAMPIC片或在食物中或空腹状态后，在1至4小时内达到峰浓度(Cmax)。用单剂量ZURAMPIC从5至1200 mg时，Lesinurad的Cmax和AUC暴露正比例地增加。
与一个高-脂肪餐给药(800至1000卡路里有50%热量正是来与脂肪含量)与口服状态比较减低lesinurad Cmax 18%但不改变AUC。在临床试验中，ZURAMPIC是与食物给予。
分布
Lesinurad被广泛地结合至血浆中蛋白(大于98%)，主要地与白蛋白。在有肾或肝受损患者lesinurad的血浆蛋白结合是没有有意义的改变。ZURAMPIC静脉给药后Lesinurad的稳态均数分布容积是约20 L。
消除
Lesinurad的消除半衰期(t½)是约5小时。多次给药后ZURAMPIC没有积蓄。全身清除率是约6 L/hr。
代谢
Lesinurad进行氧化代谢主要地通过多态性细胞色素P450 CYP2C9酶。代谢物的血浆暴露小(< 10%的未变化lesinurad)。不知道代谢物对ZURAMPIC尿酸降低作用的贡献。一个短暂氧化物代谢物通过肝脏中微粒体环氧化物水解酶被迅速地消除和在血浆中未检测到。
CYP2C9弱代谢型者患者是缺乏CYP2C9酶活性。一项交叉-研究药物基因组学分析在患者接受单次或多次剂量lesinurad在200 mg，400 mg或600 mg评估CYP2C9多态性和lesinurad暴露间的关联。在400 mg剂量，ZURAMPIC暴露是约1.8-倍 higher 在CYP2C9弱代谢型者(即，受试者有CYP2C9 *2/*2[N=1]，和*3/*3[N=1]基因型)与CYP2C9强代谢型者(即，CYP2C9 *1/*1[N=41]基因型)比较。在CYP2C9弱代谢型者，和服用CYP2C9的中度抑制剂患者谨慎使用[见药物相互作用(7.1)]。
排泄
单次给予放射性标记lesinurad后7天内，在尿中回收63%给予放射性剂量和再粪中回收32%给予放射性剂量。在尿中头24小时回收放射性的大多数(> 60%的剂量)。在尿中未变化lesinurad 占约剂量的30%。
特殊人群
肾受损
进行两项专门研究评估PK在肾受损(利用Cockcroft-Gault公式分类)受试者。在两项研究，肾受损受试者与健康受试者比较Cmax是有可比性。
研究1是一项单-剂量，开放研究在有轻度(eCLcr 60 to低于90 mL/min)和中度肾受损(eCLcr 30 to低于60 mL/min)受试者与健康受试者比较评价ZURAMPIC 200 mg的药代动力学。与健康受试者(N=6; eCLcr大于或等于90 mL/min)比较，有轻度(N=8)和中度(N=10)肾受损受试者lesinurad的血浆AUC分别增加约30%和73%。
研究2是一项单-剂量，开发研究在有中度和严重肾受损(eCLcr低于30 mL/min)受试者与健康受试者比较评价ZURAMPIC 400 mg的药代动力学。与健康受试者(N=6)比较，在有中度(N=6)和严重(N=6)肾受损受试者lesinurad的血浆AUC分别增加约50%和113%。
肝受损
在有轻度(Child-Pugh类别A)或中度(Child-Pugh类别B)肝受损患者单剂量ZURAMPIC在400 mg给药后，与有正常肝功能个体比较lesinurad Cmax是有可比性和lesinurad AUC分别较高7%和33%。没有在有严重(Child-Pugh类别C)肝受损患者临床经验。
年龄，性别，种族和民族对药代动力学的影响
根据群体药代动力学分析，年龄，性别，种族和民族没有对lesinurad的药代动力学临床意义的影响[见特殊人群中使用(8.5)].
儿童使用
未曾在儿童患者中进行研究lesinurad的药代动力学特征。
药物-药物相互作用
其他药物对Lesinurad的影响
根据体外数据，lesinurad学是对CYP2C9，OAT1和OAT3一个底物; 但是，未曾用OAT1和OAT3抑制剂(如，丙磺舒[probenecid])进行临床研究。
图1显示共同给药药物对lesinurad的药代动力学影响。
图1：共同给药药物对Lesinurad药代动力学的影响
Lesinurad对其他药物的影响
Lesinurad是一个CYP3A的弱诱导剂而对任何其他CYP酶对诱导作用(CYP1A2，CYP2C8，CYP2C9，CYP2B6，or CYP2C19)或抑制作用(CYP1A2，CYP2B6，CYP2D6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，或CYP3A4)无相关影响。
根据体外研究，lesinurad是OATP1B1，OCT1，OAT1，和OAT3一种抑制剂；但是，lesinurad 不是这些转运蛋白体内抑制剂。体内药物相互作用研究表明lesinurad不减低呋塞米[furosemide]( OAT1/3的底物)的肾清除，或影响阿托伐他汀[atorvastatin]( OATP1B1的底物)或二甲双胍[metformin]( OCT1的底物)的暴露。根据体外研究，lesinurad对P-糖蛋白没有相关影响。
图2显示lesinurad对共同给药药物的影响。
图2： Lesinurad对共同给药药物药代动力学的影响
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
在Sprague-Dawley大鼠和TgRasH2小鼠中评价lesinurad的致癌性潜能。在雄性或雌性大鼠接受lesinurad共91至100周在口服剂量至200 mg/kg/day(在AUC基础上为MRHD的约35倍)未观察到致癌性的证据，在TgRasH2小鼠接受lesinurad共26周在口服剂量在雄性和雌性小鼠分别至125和250 mg/kg/day未观察到致肿瘤性的证据。
在以下遗传毒性试验：体外Ames 试验，体外在仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验，和体内大鼠骨髓微核试验Lesinurad测试阴性。
在雄性和雌性大鼠接受lesinurad在口服剂量至300 mg/kg/day(在mg/m2基础上MRHD的约15倍) 生育力和生殖行为不受影响。
14 临床研究
14.1 ZURAMPIC临床研究的纵观
在3项多中心，随机化，双盲，安慰剂-对照临床研究，研究ZURAMPIC 200 mg和400 mg 每天1次的疗效。成年患者有高尿酸血症和痛风与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，别嘌呤醇或非布索坦联用。所有研究是12个月时间和在ZURAMPIC治疗头5个月期间患者接受预防痛风发作用秋水仙碱[colchicine]或非-甾体抗-炎药(NSAIDs)。
尽管曾研究过其他剂量， ZURAMPIC的推荐剂量是200 mg每天1次与一种黄嘌呤氧化酶抑制剂联用。
14.2 在不佳反应者添加至别嘌呤醇
研究1和研究2纳入有痛风患者是用稳定剂量的别嘌呤醇至少300 mg(对中度肾受损或200 mg) 有一个血清尿酸 > 6.5 mg/dL和在以前12个月中报告至少2次痛风发作。自从痛风诊断均数年为12年 |
