釉细胞和成牙本质细胞层组织病理学紊乱在一起。还有股骨和胸骨骨小梁减少和破骨细胞活性增加。
8.5 老年人使用
ALECENSA的临床研究没有包括足够数量年龄65和以上受试者以确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。
8.6 肾受损
建议对有轻度或中度肾受损患者无剂量调整，未曽在有严重肾受损(肌酐去除率低于30 mL/min)或肾病终末期患者研究ALECENSA的安全性[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
建议对有轻度肝受损患者无剂量调整(总胆红素低于或等于正常上限(ULN)和天冬氨酸转氨酶(AST)大于ULN或总胆红素大于1.0至1.5倍ULN和任何AST)。未曽在有中度或严重肝受损患者研究ALECENSA的安全性[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
没有过量经验可得到。对用ALECENSA过量没有特异性抗毒物。Alectinib及其主要活性代谢物M4是> 99%结合至血浆蛋白; 所以，血液透析在治疗过量可能无效。
11 一般描述
ALECENSA(alectinib)是一种为口服给药激酶抑制剂。对alectinib的分子式是C30H34N4O2•HCl。分子量是482.62 g/mol(游离碱型)和519.08 g/mol(盐酸盐)。Alectinib化学上被描述为9-ethyl-6，6-dimethyl-8-[4-(morpholin-4-yl)piperidin-1-yl]-11-oxo-6，11-dihydro-5H-benzo[b]carbazole-3-carbonitrile hydrochloride。化学结构式显示如下：
Alectinib HCl是一种白色至黄白色粉或粉结块有pKa 7.05(碱)。ALECENS以硬胶囊含150 mg alectinib(等同于161.33 mg alectinib HCl)和以下无活性成分供应：一水乳糖，羟丙基纤维素，月桂基硫酸钠，硬脂酸镁，和羧甲基纤维素钙。胶囊壳含羟丙甲纤维素，卡拉胶，氯化钾，二氧化钛，玉米淀粉，和巴西棕榈蜡。印刷油墨含氧化铁红(E172)，氧化铁黄(E172)，FD&C 蓝No. 2铝色淀(E132)，巴西棕榈蜡，白虫胶，和单油酸甘油酯。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Alectinib是一种酪氨酸激酶抑制剂靶向ALK和RET。在非临床研究，alectinib抑制ALK 磷酸化和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的激活，和在窝藏ALK 融合，扩增，或激活突变多种细胞系减低肿瘤细胞活力。Alectinib的主要活性代谢物，M4，显示相似体外效力和活性。Alectinib和M4显示体外和体内对多种ALK 酶突变型，包括有些用克里唑蒂尼已进展患者NSCLC肿瘤内鉴定的突变体，在移植携带ALK融合肿瘤的小鼠模型中，给予alectinib 导致抗肿瘤活性和延长生命，包括颅内植入来自有ALK-肿瘤细胞系小鼠模型。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
在临床研究在221例患者给予ALECENSA 600 mg每天2次评估alectinib延长QT间期的能力。ALECENSA不延长QTc(对心率校正QT)间期至任何临床相关的程度。一例患者有最大基线后QTcF值大于500 msec和一例患者有最大QTcF从基线变化大于60 msec。
12.3 药代动力学
在有ALK-阳性 NSCLC患者和健康受试者已确定alectinib及其主要活性代谢物M4药代动力学的特征。
在有ALK-阳性NSCLC患者中，对alectinib的稳态峰浓度(Cmax,ss)的几何均数(变异系数%) 为665 ng/mL(44%)和对M4为246 ng/mL(45%) 有峰谷浓度比值1.2。从0至12小时稳态曲线下面积的几何均数(AUC0-12h,ss)对alectinib为7,430 ng*h/mL(46%)和对M4为2,810 ng*h/mL(46%)。在进食条件跨越剂量范围460 mg至900 mg(即，被批准推荐剂量的0.75至1.5倍)Alectinib暴露是剂量正比例。在7天时Alectinib和M4达到稳态浓度。对alectinib和M4两者的几何均数的积蓄接近6倍。
吸收
在有ALK-阳性 NSCLC患者在进食条件下ALECENSA 600 mg给药每天2次，Alectinib的达峰时间是药后4小时。在进食条件下alectinib 的绝对生物利用度为37%(90% CI：34%，40%)。
一个高脂肪，高热量餐增加口服给予单次600 mg剂量ALECENSA后alectinib加M4组合暴露(AUC0-inf) 3.1-倍(90% CI：2.7，3.6)。
分布
对 alectinib的表观分布容积是4,016 L和对M4是10,093 L。Alectinib和M4都结合至人血浆蛋白大于99%，与药物浓度无关。
在有ALK-阳性NSCLC患者脑脊液中Alectinib浓度接近在血浆中估算的alectinib游离浓度。
体外研究提示alectinib不是P-糖蛋白(P-gp)的底物，但M4是P-gp的底物。Alectinib和M4 不是乳癌耐药蛋白(BCRP)，有机阴离子转运多肽(OATP) 1B1，或OATP1B3的底物。
消除
在有ALK-阳性 NSCLC患者中对alectinib表观清除率(CL/F)是81.9 L/hour和对M4是217 L/hour。对 alectinib几何均数消除半衰期为33小时和对M4为31小时。
代谢
Alectinib是被CYP3A4代谢至其主要活性代谢物M4。在稳态时The geometric mean 代谢物/母体的几何均数暴露比值为 0.40。M4随后被CYP3A4代谢。Alectinib和M4是在血浆中主要循环部分，组成总放射性的76%。
排泄
在进食条件下口服给予单次放射性标记剂量的alectinib，在粪中被排泄98%放射性。在粪中被排泄的84%剂量是未变化alectinib和6%剂量以M4被排泄。在尿中放射性的排泄是低于给予alectinib放射性标记剂量的0.5%。
特殊人群
年龄，体重，轻度肝受损，轻至中度肾受损(肌酐清除率30至89 mL/min)，种族(白种人，亚裔，和其他)，和性别对alectinib和M4的全身暴露没有临床上意义影响。未曽在有严重神受损，肾病终末期或中度至严重肝受损患者中研究alectinib的药代动力学[见在特殊人群中使用(8.6，8.7)]。
药物相互作用
其他药物对Alectinib的影响
ALECENSA与一种强CYP3A抑制剂(泊沙康唑[posaconazole])，一种强CYP3A诱导剂(利福平[rifampin])，或一种酸-减低药物(埃索美拉唑[esomeprazole])的共同给药临床研究未观察到对alectinib加M4组合暴露临床意义的影响.
Alectinib对其他药物的影响
期望与ALECENSA共同给药的咪达唑仑[midazolam](敏感的CYP3A底物)或瑞格列奈[repaglinide](敏感的CYP2C8底物)的暴露无临床上 |
