ridin-2-yl)azetidin-1-yl]methanone半富马酸盐。分子式C46H46F6I2N6O8(2 C21H21F3IN3O2 . C4H4O4)有分子质量1178.71作为富马酸盐。Cobimetinib富马酸盐有以下化学结构：
Cobimetinib是一种富马酸盐表现为白色至灰白色固体和表现一种pH依赖溶解度。 COTELLIC(cobimetinib)片是以白色，圆，膜包衣20 mg片为口给药，一侧凹陷有“COB”供应。. 每20 mg片含22 mg cobimetinib富马酸盐，它相应于20 mg的cobimetinib游离碱。COTELLIC 的无活性成分是：片芯：微晶纤维素，乳糖一水化物, 羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁。涂层：聚乙烯醇，二氧化钛，聚乙二醇3350，滑石。
12 临床药理学
12.1 作用机制
Cobimetinib是一种丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)的可逆性抑制剂/细胞外信号调节激酶 1(MEK1)和MEK2。MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)通路上游调节剂，它促进细胞增殖。BRAF V600E和K突变导致BRAF通路其中包括MEK1和MEK2的组成性激活。在植入表达BRAF V600E肿瘤细胞系中，cobimetinib抑制肿瘤细胞生长。
Cobimetinib和威罗菲尼靶向在RAS/RAF/MEK/ERK通路两个不同的激酶。与任一个单药比较，在体外cobimetinib和威罗菲尼的共同给药导致增高的凋亡和在小鼠植入隐藏BRAF V600E 突变肿瘤细胞系减慢肿瘤生长。在一个体内小鼠植入模型Cobimetinib还阻止威罗菲尼-介导的野生型BRAF肿瘤细胞系生长增强。
12.2 药效动力学
心脏电生理学
曾报道用威罗菲尼临床上相关的QT延长，当cobimetinib 60 mg每天与威罗菲尼共同给药未观察到QTc进一步延长。用cobimetinib，当与威罗菲尼给药开始治疗前和常规地治疗期间定期监视ECG和电解质。为详细内容复习对威罗菲尼完整处方资料。
12.3 药代动力学
在健康受试者和癌症患者研究cobimetinib的药代动力学。Cobimetinib表现出线性药代动力学在剂量范围3.5至100 mg(即，0.06至1.7倍推荐剂量)。COTELLIC 60 mg每天1次的口服给药后，在9天达到稳态有一个均数积蓄比2.4-倍(44% CV)。
吸收
在癌症患者中口服给药60 mg每天1次后，实现峰血浆水平中位时间(Tmax)是2.4(范围:1–24)小时，稳态几何均数AUC0-24h为4340 ng·h/mL(61% CV)和Cmax为273 ng/mL(60% CV)。在健康受试者中COTELLIC的绝对生物利用度为46%(90% CI：40%，53%)。一个高脂肪餐(约150卡路里组成来自蛋白，250卡路里来自碳水化合物，和500–600卡路里来自脂肪) 单次20 mg COTELLIC被给予健康受试者后对cobimetinib AUC和Cmax没有影响。
分布
Cobimetinib在体外是95%结合至人血浆蛋白，与药物浓度无关。未观察到优先结合至人红细胞(血与血浆比值0.93)。根据一项全体PK分析在癌症患者中估算的表观分布容积是806 L。
消除
在癌症患者口服给予COTELLIC 60 mg每天1次后，均数消除半衰期(t1/2)为44(范围：23–70) 小时和均数表观清除率(CL/F)为13.8 L/h(61% CV)。
代谢
CYP3A氧化和UGT2B7葡萄糖醛酸化是cobimetinib在体外代谢主要通路。口服给予单次20 mg放射性标记的cobimetinib剂量后，>10%循环总放射性未观察到氧化代谢物。
排泄
口服给予单次20 mg放射性标记cobimetinib剂量后，在粪中回收76%的剂量(有6.6%为未变化药物)和尿中回收剂量的17.8%(有1.6%为未变化药物)。
特殊人群
年龄，性别，和种族/民族：根据群体药代动力学分析，年龄(19–88岁)，性别，或种族/民族对cobimetinib的全身暴露没有临床上重要影响。
肝受损
没有在有中度至严重肝受损患者中研究cobimetinib的药代动力学。因为cobimetinib是通过肝脏被代谢和消除，患者有中度至严重肝受损可能有增高的暴露。80例患者有轻度肝受损(总胆红素 ≤ ULN和AST >ULN或总胆红素 >ULN但≤ ULN 1.5倍和任何AST)和388例有正常肝功能患者(总胆红素 ≤ ULN和AST ≤ ULN)间Cobimetinib暴露相似[见特殊人群中使用(8.6)].
肾受损
Cobimetinib进行很小肾消除。在151例有轻度肾受损(CLcr 60至89 mL/min)患者，48例有中度肾受损患者(CLcr 30至59 mL/min)和286例有正常肾功能(CLcr ≥90 mL/min)患者中Cobimetinib 暴露相似[见特殊人群中使用(8.7)].
药物相互作用研究
威罗菲尼： COTELLIC 60 mg每天1次和威罗菲尼960 mg每天2次的共同给药导致无临床上相关的药代动力学药物相互作用。
强和中度CYP3A抑制剂对Cobimetinib的影响：在体外研究显示cobimetinib是CYP3A的底物。在15例健康受试者中，伊曲康唑[itraconazole](一种强CYP3A抑制剂)200 mg每天1次共14天体液一个单次 10 mg cobimetinib剂量的共同给药，增高的均数cobimetinib AUC(90% CI)至6.7-倍(5.6, 8.0)和均数Cmax(90% CI)至3.2-倍(2.7，3.7)。模拟显示预测的稳态cobimetinib浓度在中度CYP3A抑制剂一个减低剂量的20 mg同时给予与短期(小于14天)的处理观察到相似于cobimetinib在单独60 mg剂量观察到的稳态浓度[见药物相互作用(7.1)]。
强和中度CYP3A诱导剂对Cobimetinib的影响：根据模拟，当与一个强CYP3A诱导剂共同给药cobimetinib暴露将被减低83%和当与一个中度CYP3A诱导剂共同给药减低73% [见药物相互作用(7.2)]。
Cobimetinib对CYP底物的影响：的共同给药cobimetinib 60 mg每天1次共15天与一个单次30 mg 剂量右美沙芬[dextromethorphan](敏感的CYP2D6底物)或一个单次2 mg剂量的咪达唑仑[midazolam](敏感的CYP3A底物)对20例有实体瘤患者不改变右美沙芬或咪达唑仑全身暴露。体外数据表明cobimetinib可能CYP3A和CYP2D6。
Cobimetinib在临床相关浓度不是CYP1A2，2B6，2C8，2C9和2C19的抑制剂或CYP1A2，2B6和3A4的诱导剂。
转运蛋白对Cobimetinib的影响：Cobimetinib在体外是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物，但不是底物of 乳癌耐药性蛋白(BCRP)，有机阴离子转运多肽(OATP1B1或OATP1B |
