性病[见警告和注意事项(5.1)]
● 出血[见警告和注意事项(5.2)]
● 心肌病[见警告和注意事项(5.3)]
● 严重皮肤学反应[见警告和注意事项(5.4)]
● 严重视网膜病和视网膜静脉阻塞[见警告和注意事项(5.5)]
● 肝毒性[见警告和注意事项(5.6)]
● 横纹肌溶解综合证[见警告和注意事项(5.7)]
● 严重光敏感性[见警告和注意事项(5.8)]
● 胚胎-胎儿毒性[见警告和注意事项(5.9)]
6.1 临床研究经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在试验1中，一项随机化(1:1)，双盲，阳性对照试验在以前未治疗过有BRAF V600突变-阳性，不能切除或转移黑色素瘤患者中评价COTELLIC的安全性[见临床研究(14)]。所有在第1-28天接受威罗菲尼患者960 mg每天2次和接受或每个28-天治疗疗程的第1-21天COTELLIC 60 mg每天1次(n=247)或安慰剂(n=246)直至疾病进展或不可接受毒性。在COTELLIC加威罗菲尼臂, 66%患者被暴露共大于6个月和24%患者被暴露共大于1年。试验1排除有异常肝功能测试，6个月内急性冠状综合征病史，充血性心力衰竭类别II或更大的证据(纽约心脏协会)，急性中枢神经系统病变，或视网膜病理学证据患者。在试验1中总结了在临床研究纳入患者人口统计和基线肿瘤特征[见临床研究(14)]。
在试验1中，接受COTELLIC的15%患者经受一种不良反应导致永久COTELLIC的终止. 最常见不良反应导致永久终止是肝实验室异常被定义为增高的谷草转氨酶(AST)(2.4%)，增高的γ-谷氨酰转肽酶(GGT)(1.6%)和增高的谷丙转氨酶(ALT)(1.6%)；皮疹(1.6%)；发热(1.2%);和视网膜脱落(2%)。在247例患者接受COTELLIC, 不良反应导致给药中断或减低为55%。对剂量中断或COTELLIC减低最常见理由是皮疹(11%)，腹泻(9%)，脉络膜视网膜病变(7%)，发热(6%)，呕吐(6%)，恶心(5%)，和增高的肌酸磷酸激酶(CPK)(4.9%)。用COTELLIC最常见(≥20%)不良反应是腹泻，光敏反应，恶心，发热，和呕吐。
威罗菲尼的不良反应其发生在一个较低率在接受COTELLIC加威罗菲尼患者是脱发(15%)，角化过度(11%)，和红斑(COTELLIC的10%以下不良反应(所有级别)被报道有<10%发生率在试验1中:
呼吸，胸和纵隔疾病：肺炎
7 药物相互作用
7.1强或中度CYP3A抑制剂对Cobimetinib的影响
COTELLIC与伊曲康唑(一个强CYP3A4抑制剂)的共同给药增高cobimetinib全身暴露6.7-倍。避免COTELLIC和强或中度CYP3A抑制剂的同时使用。如同时短期(14天或更短)使用中度CYP3A抑制剂包括某些抗生素(如，红霉素[erythromycin]，环丙沙星[ciprofloxacin])是不可避免对患者正在用COTELLIC 60 mg, 减低COTELLIC剂量至20 mg。在中度CYP3A抑制剂终止后，在以前剂量恢复COTELLIC[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
在正在用一个减低剂量COTELLIC(40或20 mg每天)患者中对一种强或中度CYP3A抑制剂使用另外[见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
7.2 强或中度CYP3A诱导剂对Cobimetinib的影响
COTELLIC与一种强CYP3A诱导剂的共同给药可能减低cobimetinib全身暴露超过80%和减低其疗效。避免同时使用COTELLIC和强或中度CYP3A诱导剂包括但不限于卡马西平[carbamazepine]，依非韦伦[efavirenz]，苯妥英[phenytoin]，利福平[rifampin]，和圣约翰早[St. John’s Wort][见临床药理学(12.3)]。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据动物生殖研究发现和其作用机制，当给予妊娠妇女COTELLIC可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。妊娠时使用COTELLIC无可得到数据。在动物生殖研究，在妊娠大鼠器官形成期口服给予cobimetinib在暴露(AUC)是在人中推荐人剂量60 mg观察到暴露的0.9至1.4-倍是致畸胎和胚胎毒性[见数据]。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
在美国一般人群，主要出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2–4%和15–20%。
数据
动物数据
妊娠大鼠在器官形成期给予cobimetinib，在暴露(AUC)是人中推荐剂量60 mg暴露的0.9–1.4倍导致增高的植入后丢失，包括整窝丢失。植入后丢失主要地是由于早期再吸收。在相同暴露发生胎儿大血管和头颅(眼窝)畸形。.
8.2 哺乳
风险总结
没有关于cobimetinib在人乳汁中的存在，对哺乳喂养婴儿的影响，或对乳汁生成的影响的信息。因为哺乳喂养婴儿严重不良反应潜能，忠告一位哺乳妇女在用COTELLIC治疗期间和最后剂量后共2周不要哺乳喂养。
8.3 生殖潜能女性和男性
避孕
女性
当给以妊娠妇女COTELLIC可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能女性用COTELLIC治疗期间和最后剂量COTELLIC后共2周使用有效避孕。
不孕不育
女性和男性
根据动物中发现，生殖潜能女性和男性中COTELLIC可能减低生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者确定COTELLIC的安全性和有效性。
幼年动物数据
在一项4-周幼年大鼠毒理学研究，每天口服剂量3 mg/kg(成年人在推荐剂量60 mg时AUC的约0.13–0.5倍)产后10–17天间(约等于人中年龄1–2岁)是伴随死亡率，其原因未确定。
8.5 老年人使用
Cobimetinib的临床研究未包括成分数量年龄65岁和以上患者以确定她们反应是否不同于较年轻患者。
8.6 肝受损
未曽在有中度或严重肝受损患者中研究cobimetinib的药代动力学。根据群体药代动力学分析结果建议对有轻度肝受损患者(总胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN或总胆红素 >ULN但≤ ULN的1.5倍和任何AST)无剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肾受损
在有肾受损患者未曾进行专门药代动力学试验。根据群体药代动力学分析结果建议对轻度至中度肾受损(CLcr 30至89 mL/min)无剂量调整。对有严重肾受损患者未曾确定推荐剂量[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
没有COTELLIC药物过量的信息。
11 一般描述
Cobimetinib富马酸盐是一种激酶抑制剂。化学名是(S)-[3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)phenyl][3-hydroxy-3-(pipe |
