mab再给药揭示安全性无差别和无过敏反应的指示[见临床药理学(12.3)]。
Idarucizumab给药后24小时再开始注意到达比加群的药代动力学或药效动力学无变化[见剂量和给药方法(2.4)]。
图4 健康受试者的代表性组(在0 h时给予Idarucizumab或安慰剂)非结合的达比加群血浆水平
图5 健康受试者代表性组(在0 h时给予Idarucizumab或安慰剂) ECT从基线变化
凝血酶生成参数
当测定内源性凝血酶潜能(ETP)时单独Idarucizumab未显示促凝效应。
心脏电生理学
在健康受试者用idarucizumab临床试验与测定心率和心电图(ECG)参数(波形形态学，P波时间，和PR，QRS，QT，和QTc间期)。无与ECG相关临床上相关异常发现。
药物相互作用
体外药物相互作用的评估体外数据提示达比加群被idarucizumab的抑制作用不受凝血因子浓缩物的影响[3-或4-因子凝血酶原复合物浓缩物(PCCs)，活化的PCC，或重组因子VIIa]。
在动物研究药物相互作用的评估
在猪中研究IAdarucizumab与达比加群结合的潜在影响在存在容积替代剂(如，类晶体，胶体，和洗涤红细胞的回输)。这项研究的结果提示达比加群抗凝剂活性的中和不影响用常规使用的容量替代策略被50%血液稀释。
12.3 药代动力学
当单独或用达比加群预治疗后给予idarucizumab时，idarucizumab血浆浓度时间图形没有明显差别。观察到在尿中未变化idarucizumab排泄分量依赖剂量增加。
分布
Idarucizumab表现出多相处置动力学和受限制的血管外分布。静脉输注5 g剂量后，稳态几何分布容积(Vss)是8.9 L(几何变异系数(gCV 24.8%))。
消除
Idarucizumab以总清除率47.0 mL/min(gCV 18.4%)被迅速地消除有一个，初始半衰期47分钟(gCV 11.4%)，和末端半衰期10.3 h(gCV 18.9%)。静脉给予5 g idarucizumab，在收集时间6小时在尿中被回收剂量的32.1%(gCV 60.0%)和在以后18小时中低于1%。剂量的其余部分被假设通过蛋白降解代谢被消除，主要地在肾。
代谢
几种途径曾被描述可能对抗体的代谢有贡献。这些途径所有涉及抗体至较小分子的生物降解，即，小肽或氨基酸，它们然后被再吸收和掺入至一般蛋白质合成。
特殊人群
年龄，性别，种族和体重
根据在一个201例男性和19例女性健康志愿者队列的群体药代动力学分析，年龄，性别，种族(高加索相比亚裔)和体重对idarucizumab的全身暴露没有临床重要影响。
肾受损
曽在12例受试者有轻度肾受损(按Cockcroft-Gault方程肌酐清除率 ≥60至<90 mL/min)和6例受试者有中度受损(肌酐清除率 ≥30至<60 mL/min)研究Idarucizumab。与健康受试者比较，总清除率减低，导致在轻度和中度肾受损在idarucizumab的曲线下面积(AUC)分别增加43.5%和83.5%[见在特殊人群中使用(8.6)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曽用idarucizumab进行致癌性或遗传毒性研究。没有进行动物研究评idarucizumab对在雄性或雌性生育力或对生殖和发育潜在影响。
14 临床研究
在用健康志愿者药代动力学/药效动力学试验和在一项正在进行单队列病例系列试验用达比加群-被治疗患者有危及生命或不能控制出血，或需要急诊手术或紧急程序(RE-VERSE AD)曽研究Praxbind的安全性和有效性.
健康志愿者
三项随机，安慰剂-对照试验在共计283例受试者评估安全性，剂量-反应，和idarucizumab对减低非结合的达比加群和凝血参数的影响。283例受试者中，224例接受至少一剂idarucizumab。这些试验包括19例女性和30例受试者年龄65岁或以上(中位年龄36岁)。
以下表总结在健康志愿者试验之一idarucizumab对14例被治疗受试者凝血参数dTT，aPTT，ECT，TT，和ACT历时的影响。14例受试者接受达比加群220 mg每天口服2次共3天和在第4天接受idarucizumab前2小时一个另外单次220 mg剂量达比加群。Idarucizumab被历时5分钟给予一剂5 g静脉输注。表1显示idarucizumab治疗组的结果和表2显示安慰剂治疗组的结果。
在12.2药效动力学节总结健康志愿者idarucizumab对非结合的达比加群减低的影响。
RE-VERSE AD患者经验
在一项正在进行单队列病例系列试验，5 g idarucizumab被给予至用达比加群治疗患者，患者存在用达比加群-相关危及生命或不能控制出血(组A)或需要急诊手术或紧急程序(组B)。主要终点是给予idarucizumab后4小时内达比加群药效动力学抗凝剂效应逆转百分率，根据中央实验室dTT或ECT的测定。
正在进行单队列病例系列试验的一项中期分析包括对123例患者数据：66例有严重出血患者(组A)和57例一个紧急程序需要(组B)。各组接近半数患者是男性。中位年龄为77岁和中位肌酐清除率为55 mL/min。组A接近67%患者和组B中63%患者曾被用达比加群 110 mg BID治疗。可得到对一个90例患者亚组(51在组A，39在组B) 中央实验室评价的结果。
在有可得到数据90例患者中，当通过ECT或dTT测定，在给予5 g idarucizumab后头4小时，达比加群的药效动力学抗凝剂效应的中位最大逆转为100%，有大多数患者(>89%)实现完全逆转。在给药后立即药效动力学效应的逆转是明显。对组A和B结果相似。在有限数量患者，5 g idarucizumab给药后12和24小时间，已观察到升高的凝固参数(如，aPTT或ECT)。图6中显示历时24-小时观察时间ECT测量。
图6在90例达比加群-暴露患者ECT从基线的变化
活化的部分凝血酶时间(aPTT)显示与ECT相似结果(见图7)。
图7在90例达比加群-暴露患者aPTT从基线变化
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
● PRAXBIND是一个无菌，无防腐剂，无色至浅黄色，清澈至略微乳白色溶液在2个一次性小瓶中供应，各含2.5 g/50 mL的idarucizumab。
●NDC号0597-0197-05：纸盒含2个2.5 g/50 mL小瓶。
16.2 贮存和处置
●贮存PRAXBIND小瓶在冰箱在2oC至8oC(36oF至46oF)。不要冻结。不要摇晃。
●使用前，未打开小瓶可保持在室温25°C(77°F)共至48小时，如贮存在原包装为了避光保护，或至6小时当暴露于光。
17 患者咨询资料
血栓栓塞风险
告知患者逆转达比加群治疗暴露他们至他们所患疾病的血栓栓塞风险。减低这种风险，应考虑立即恢复抗凝剂治疗患者是充分稳定[见警告和注意事项(5.1)]。
出血的复发
告知患者对出血的任何体征或症状得到立即医学关注[见警告和注意事项(5.2)]。
超敏性反应
PRAXBIND的 |
