有一个pH约7.6。可加入盐酸或氢氧化钠调节pH。
12 临床药理学
12.1 作用机制
胰岛素的主要活性，包括TRESIBA，是葡萄糖代谢的调节。胰岛素及其类似物通过刺激外周葡萄糖摄取降低血糖，特别是通过骨骼肌和脂肪，和通过抑制肝脏葡萄糖产生。胰岛素还抑制脂肪分解和蛋白水解，和增强蛋白合成。TRESIBA形成多种-六边结构[hexamers]当注入皮下组织导致一个皮下的德谷胰岛素贮藏处[depot]。TRESIBA的延长时间作用图形主要地由于德谷胰岛素从皮下组织至全身循环的延迟吸收和次要程度是由于德谷胰岛素与循环白蛋白的结合。
12.2 药效动力学
在一项正常血糖葡萄糖钳夹研究纳入21例有1型糖尿病患者在每天1次给药8天后测定TRESIBA的降葡萄糖作用。图2显示在有1型糖尿病患者每天1次皮下注射0.4 U/kg的TRESIBA共8天后TRESIBA随时间的药效动力学作用。
图2: 在有1型糖尿病患者中对0.4 U/kg剂量TRESIBA(稳态)的均数GIR葡萄糖输注率(glucose infusion rate)]图形。
0.4 U/kg剂量TRESIBAT的均数最大葡萄糖降低效应(GIRmax)是2.0 mg/kg/min，它在给药后中位12小时观察到。每天1次注射最末8天后TRESIBA的葡萄糖降低效应持续至少42小时。
在有1型糖尿病患者中，稳态时，受试者内，总葡萄糖降低效应的天-与-天变异性用TRESIBA(对AUCGIR,τ,SS受试者内变异系数)是20%。
在有1型糖尿病患者一项正常血糖葡萄糖钳夹研究每天1次给药的第6天后测量TRESIBA跨越24小时的总葡萄糖降低效应，对剂量0.4 U/kg至0.8 U/kg间，增加与剂量接近正比例。
TRESIBA U-100的0.4 U/kg的总葡萄糖降低效应和TRESIBA U-200的0.4 U/kg，在相同剂量给予时，和在一项正常血糖葡萄糖钳夹研究中跨越24小时和每天1次注射的第8天后评估是有可比性。
12.3 药代动力学
吸收
在有1型糖尿病患者中，用0.4 U/kg的TRESIBA每天1次皮下给药的8天后，在中位数9小时(tmax)达到最高德谷胰岛素浓度4472 pmol/L。TRESIBA的首次给药后，1小时左右中位开始出现。
皮下给予0.4 U/kg至0.8 U/kg TRESIBA总德谷胰岛素浓度(即，暴露)以剂量正比例方式增加。TRESIBA U-100和TRESIBA U-200，当各自在相同的U/kg剂量给予时，在稳态时总和最大德谷胰岛素暴露是有可比性。
TRESIBA给药后的3-4天后德谷胰岛素浓度达到稳态水平[见剂量和给药方法(2.2)]。
分布
德谷胰岛素与血清白蛋白的亲和力相当于在人血浆中血浆蛋白结合>99%。体外蛋白结合研究的结果显示德谷胰岛素和其他蛋白结合药物间没有临床相关的相互作用。
消除
皮下给药后半衰期主要地由从皮下组织吸收的速率决定。平均而言，在稳态时半衰期是接近25小时与剂量无关。TRESIBA的降解相似于人胰岛素；所有形成的代谢物都无活性。单次皮下剂量0.4 U/kg后德谷胰岛素的均数表观清除率是0.03 L/kg(2.1 L/h在70 kg个体)。
特殊人群
如同其他胰岛素制剂，总应根据个体需要点滴滴定调整TRESIBA。
老年人
在13例年轻成年(18−35岁)和14老年(≥65岁)有1型糖尿病受试者的两个6天阶段每天1次皮下给药用0.4 U/kg剂量TRESIBA或甘精胰岛素[insulin glargine]后TRESIBA的药代动力学和药效动力学反应。平均而言，在较年轻成年和老年受试者TRESIBA在稳态时药代动力学和药效动力学性质是相似，尽管老年患者的个体之间差异较大。
性别
在一项跨越试验药代动力学和药效动力学研究检查性别对TRESIBA的药代动力学的影响。总体而言，女性和男性受试者间德谷胰岛素的药代动力学性质没有临床相关差别。
肥胖
在一项药代动力学和药效动力学研究的交叉-试验分析开拓BMI对TRESIBA的药代动力学的影响。对有1型糖尿病受试者，未观察到TRESIBA和BMI的暴露间相互关系。对有1型和2型糖尿病受试者观察到对在TRESIBA葡萄糖-降低效应减低与BMI增加的趋势。
种族与族类
在在黑种人或非洲美国人受试者不是西班牙裔或拉丁美洲来源(n=18)，西班牙裔或拉丁美洲来源白种人受试者(n=22)和不是西班牙裔或拉丁美洲来源白种人受试者(n=23)有2型糖尿病一项药代动力学和药效动力学研究曽研究TRESIBA。被研究的种族和或族类组间没有统计学显著差别。
妊娠
未曽研究妊娠对TRESIBA药代动力学和药效动力学的影响。[见特殊人群中使用(8.1)].
肾受损
在32例受试者(n=4-8/group)有正常或损伤肾功能/肾病终末期单次皮下剂量(0.4U/kg)TRESIBA给药后研究TRESIBA的药代动力学。肾功能是用肌酐清除率(Clcr)确定如下: ≥90 mL/min(正常)，60-89 mL/min(轻度)，30-59 mL/min(中度)和<30 mL/min(严重)。需要透析受试者被分类为有肾病终末期(ESRD)。在有轻度至严重肾受损受试者TRESIBA暴露的总(AUCIDeg,0-120h，SD)和峰是平均分别较高约10-25%和13-27%，除了有ESRD 受试者与正常肾功能受试者比较显示相似的暴露。对跨越不同肾受损亚组注意到没有暴露增加系统趋向。在有ESRD受试者中血液透析不影响TRESIBA(CL/FIDeg,SD)清除率[见特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
曾在一项药代动力学研究在24例受试者(n=6/组)有正常或受损伤肝功能(轻度，中度，和严重肝受损)单次皮下剂量(0.4U/kg)的TRESIBA给药后研究TRESIBA。用Child-Pugh评分范围确定肝功能从5(轻度肝受损)至15(严重肝受损)。确定健康受试者和受试者有肝受损间TRESIBA的药代动力学没有差别[见特殊人群中使用(8.7)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
未曾在动物中进行标准的2-年致癌性研究评价德谷胰岛素的致癌性潜能。在一项52-周研究包括人胰岛素(NPH胰岛素)作为对比药(6.7 U/kg/day)，Sprague-Dawley大鼠被皮下给予德谷胰岛素在3.3，6.7，和10 U/kg/day，导致5倍当与一个人皮下剂量0.75 U/kg/day比较人暴露(AUC)。人胰岛素是给予在6.7 U/kg/day。在雌性乳腺从大鼠给予德谷胰岛素，增生，良性或恶性肿瘤发生率被纪录无治疗相关增加和用BrdU掺入法未发现雌性乳腺细胞增生治疗相关变化。在动物给予德谷胰岛素当与载体或人胰岛素比较在其它组织中未见到增殖或肿瘤病变无治疗相关变化。德谷胰岛素未进行遗传毒性测试。
在雄性和雌性大鼠一项生育力和胚胎-胎儿联合研究，在交配前和在雌性怀孕期间用德谷胰岛素治疗直至21 U/kg/day(根据U/体表面积人皮下剂量0.75U/kg/day的约5倍)对交配行为和生育力无影响。
14 临床研究
在三项随机化，开放 |
