床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
尚未进行动物研究测试雷莫芦单抗对潜在致癌性或遗传毒性。
在动物模型中VEGFR2信号的抑制作用被显示导致对妊娠至关重要激素水平变化，和在猴中，滤泡周期时间增加。在一项39周动物研究中，雌猴用雷莫芦单抗处理显示剂量依赖卵巢的滤泡矿物质化增加。
13.2 动物毒理学和/或药理学
用剂量16-50 mg/kg(雷莫芦单抗作为单药在人中的推荐剂量暴露的0.7-5.5倍)发生在肾脏(肾小球肾炎)不良效应。
在猴中利用一个完全厚度切口模型雷莫芦单抗的一个单剂量导致一个暴露在雷莫芦单抗作为单药人推荐剂量在人中的暴露约10倍不显著地损害伤口愈合。
14 临床研究
14.1 胃癌
研究1是一项多国的，随机化，双盲，多中心研究of CYRAMZA加最佳支持医护(BSC)相比安慰剂加BSC随机化(2:1)355例患者有局部晚期或转移胃癌(包括胃-食道连接[GEJ]腺癌)以前接受铂-或氟嘧啶-含化疗。测量的主要疗效结局是总生存和支持疗效结局测量是无进展生存。患者被要求有经受疾病进展或为局部晚期或转移疾病一线治疗末次剂量后4个月内或末次剂量辅助治疗后6个月内。患者还要求有ECOG PS of 0或1。患者接受或一个静脉输注CYRAMZA 8 mg/kg(n=238)或安慰剂溶液(n=117)每2周。按以前3个月期间体重减轻(≥10%相比<10%)，地理区域，和原发肿瘤位置(胃相比GEJ)随机化分层。
治疗臂间人口统计和基线特征相似。中位年龄为60岁；70% 患者为男性；77%为白种人，16% 亚裔；28%患者ECOG PS为0而72%患者为1；91%患者有可测量疾病；75%患者有胃癌;和25% 有GEJ腺癌。对转移疾病一线治疗期间或后多数患者(85%)经受疾病进展。对胃癌以前化疗包括铂/氟嘧啶联合治疗(81%)，氟嘧啶-含方案无铂(15%)，和含铂方案无氟嘧啶(4%)。在研究1中，患者接受中位4剂(范围1-34)的CYRAMZA或安慰剂中位3剂(范围1-30)。
随机化接受CYRAMZA患者与随机化接受安慰剂患者比较总生存和无进展生存统计显著改善。在表5和图1中显示疗效结果。
图 1：在胃癌中CYRAMZA加BSC相比安慰剂加BSC的Kaplan-Meier的总生存曲线
研究2是一项多国的，随机化，双盲CYRAMZA加紫杉醇相比安慰剂加紫杉醇研究，随机化(1:1) 665例患者有局部晚期或转移胃癌(包括胃食道连接的腺癌)他们以前接受铂-和氟嘧啶-含化疗。患者被要求在末次一线治疗期间或4个月内或有经受疾病进展。患者还被要求有ECOG PS 0或1。按地理区域，至一线治疗开始进展时间(<6个月相比≥6个月)和疾病可测量性被分层随机化。
患者被随机化接受或CYRAMZA 8 mg/kg(n=330)或安慰剂(n=335)作为每个28-天疗程一个静脉输注每2周(在第1和15天)。在两臂中患者接受紫杉醇80 mg/m2 在每个28天疗程第1，8，和15天通过静脉输注。紫杉醇的每次给药前，患者被要求有适当造血和肝功能。对4级血液学毒性紫杉醇相关或3级非-血液学毒性对两剂量减低的最大值紫杉醇剂量增量10 mg/m2被永久 减低。主要疗效结局测量为总生存和支持疗效结局测量为无进展生存和客观反应率。
治疗臂间人口统计和基线特征相似包括以下：中位年龄为61岁；71%患者为男性；61%为白种人，35%亚裔；对39%患者ECOG PS为0，对61%患者为1；78% of患者有可测量疾病；79%患者有胃癌;和21%有GEJ的腺癌。在一线治疗三分之二患者经受疾病进展(67%)和25%患者接受一种蒽环类[anthracycline]与铂/氟嘧啶联合治疗。
随机化接受CYRAMZA加紫杉醇患者与随机化接受安慰剂加紫杉醇患者比较总生存，无进展生存，和客观反应率统计显著改善。在表6和图2显示疗效结果。
图 2：在胃癌中CYRAMZA加紫杉醇相比安慰剂加紫杉醇的Kaplan-Meier的总生存曲线。
14.2 非小细胞肺癌
研究3是一项多国的，随机化，双盲，CYRAMZA加多烯紫杉醇相比安慰剂加多烯紫杉醇的研究，随机化(1:1) 1253例对晚期或转移有NSCLC疾病患者对晚期或局部疾病用一种基于铂治疗或有疾病进展。主要疗效结局测量是总生存和支持性疗效结局测量是无进展生存和客观反应率。患者也需要有ECOG PS 0或1。患者被随机化接受或CYRAMZA在10 mg/kg或安慰剂通过静脉输注，与多烯紫杉醇联用每21天在75 mg/m2。在东亚地点给予减低剂量的每21天多烯紫杉醇在60 mg/m2，患者who 终止联合治疗因为抑制不良事件归结于或CYRAMZA/安慰剂或多烯紫杉醇是被允许继续用其他治疗组分单药治疗直至疾病进展或不能耐受的毒性。按地理区域，性别，以前维持治疗，和ECOG PS被分层随机化。
治疗臂间人口统计和基线特征相似。中位年龄为62岁；67%患者为男性；82%是白种人和13% 是亚裔；32%有ECOG PS 0；73%有非鳞状细胞组织学和26%有鳞状细胞组织学。除了铂化疗(99%)，最常见以前治疗是培美曲唑[pemetrexed](38%)，吉西他滨[gemcitabine](25%)，紫衫烷[taxane](24%)，和贝伐珠单抗[bevacizumab](14%)。22%患者接受以前维持治疗。对多数患者(65%)肿瘤EGFR状态未知。其中肿瘤EGFR状态是已知的(n=445)，7.5%是对EGFR突变阳性(n=33)。关于肿瘤ALK重排状态没有被收集数据。
随机化接受CYRAMZA加多烯紫杉醇患者与随机化接受安慰剂加多烯紫杉醇患者比较总生存和无进展生存统计显著改善。对CYRAMZA加多烯紫杉醇客观反应率(完全缓解 + 部分缓解) 是23%(95% CI：20，26)和对安慰剂加多烯紫杉醇是14%(95% CI：11，17)，p-值<0.001，表7和图3中显示疗效结果。
图 3：在NSCLC中CYRAMZA加多烯紫杉醇相比安慰剂加多烯紫杉醇的Kaplan-Meier的总生存曲线
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
CYRAMZA在单剂量小瓶作为无菌，无防腐剂溶液供应。
●NDC 0002-7669-01 100 mg/10 mL(10 mg/mL)，各自包装在纸盒。
●NDC 0002-7678-01 500 mg/50 mL(10 mg/mL)，各自包装在纸盒。
16.2 贮存和处置
用前贮存小瓶在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)。为避光保护小瓶保持在外部纸盒内。不要冻结和摇动小瓶。
17 患者咨询资料
忠告患者：
●CYRAMZA可能致严重出血。忠告患者对出血或出血症状包括头重脚轻联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。
●动脉血栓栓塞事件风险增加[见警告和注意事项(5.2)]。
●进行常规血压监视和如血压升高或如发生来自高血压症状包括严重头痛，头重脚轻，或神经学症状联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。
●对严重腹泻，呕吐，或严重腹痛通知其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.5)]。
●CYRAMZA有损害伤口愈合 |
