8.1 妊娠
妊娠类别C
风险总结
根据其作用机制，CYRAMZA可能致胎儿危害。动物模型连接血管生成，VEGF和VEGF受体2(VEGFR2)至女性生殖，胚胎胎儿发育，和产后发育关键性方面。在妊娠妇女中没有雷莫芦单抗的适当或对照良好研究。妊娠期间如使用药物，或如患者当服用此药时成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在危害。
动物数据
尚未进行专门动物研究评价雷莫芦单抗对生殖和胎儿发育的影响。在小鼠中，VEGFR2基因的丢失导致胚胎胎儿死亡和这些胎儿在卵黄囊缺乏有组织血管和血岛。在其他模型中，在啮齿类和非-人灵长类早期妊娠期间VEGFR2信号是伴随子宫内膜和胎盘血管功能发育和维持，胚胎成功地着床，母体和胎儿胎盘血管分化，和发育。VEGF信号的破坏也曾伴随发育异常包括颅区域，前肢，前脑，心，和血管发育不良。
8.3 哺乳母亲
不知道CYRAMZA是否被排泄在人乳汁中。未曾进行研究评估CYRAMZA对乳汁生产的影响或在乳汁中存在。人IgG被排泄在人乳汁，但发表数据提示乳房乳汁抗体不能以实质量进入新生儿和婴儿循环。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自雷莫芦单抗严重不良反应潜在风险，应做出决定是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
尚未确定CYRAMZA在儿童患者安全性和有效性。在动物研究中，鉴定对骨骺生长板影响。在食蟹猴中，解剖病理学揭示在测试的所有剂量 (5-50 mg/kg)对骨骺生长板不良影响(增厚和骨软骨病)。在食蟹猴中被测试每周最低剂量时雷莫芦单抗暴露是雷莫芦单抗作为单药人的推荐剂量暴露的0.2倍。
8.5 老年人使用
在两项随机化胃癌临床研究563例CYRAMZA-治疗患者中，36%是65和以上，而7%是75和以
在研究3的1253例患者中，455(36%)是65和以上和84(7%)为75和以上。在研究3中627例接受CYRAMZA加多烯紫杉醇患者中，237(38%)是65和以上，而45(7%)是75和以上[见临床研究(14.2)]。在研究3的一项探索性亚组分析中，在小于65岁患者对总生存危害比为0.74(95% CI: 0.62, 0.87)和在65岁或以上患者中是1.10(95% CI: 0.89, 1.36)。[见临床研究(14.2)]
8.6 肾受损
根据群体PK分析对有肾受损患者建议无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
根据群体PK分析对轻度肝受损患者(总胆红素正常上限[ULN]内和谷草转氨酶[AST] >ULN或总胆红素>ULN 1.0-1.5倍和任何AST)建议无需剂量调整。在有Child-Pugh B或C肝硬变接受单-药CYRAMZA患者报道临床恶化[见警告和注意事项(5.7)和临床药理学(12.3)]。
8.8 女性和男性生殖潜能
生育力
忠告生殖潜能女性CYRAMZA可能损害生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
避孕
根据其作用机制，CYRAMZA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性当接受CYRAMZA和对CYRAMZA末次剂量后至少3个月避免妊娠。
10 药物过量
在人中没有药物过量数据。CYRAMZA被给予剂量直至10 mg/kg每2周没有达到最大耐受量。
11 一部描述
CYRAMZA(雷莫芦单抗)是一种重组人IgG1单克隆抗体与血管内皮生长因子受体2特异性结合。CYRAMZA分子量约147 kDa。CYRAMZA是在遗传工程化哺乳动物NS0细胞中生产。
CYRAMZA是一种无菌，无防腐剂，透明至略微不透明和无色至微黄色溶液在稀释和制备后为静脉输注。CYRAMZA在浓度10 mg/mL或在100 mg(10 mL)或500 mg(50 mL)单剂量小瓶供应。CYRAMZA在甘氨酸(9.98 mg/mL)，组氨酸(0.65 mg/mL)，盐酸组氨酸(1.22 mg/mL)，聚山梨醇80(0.1 mg/mL)，氯化钠(4.383 mg/mL)，和注射用水，USP，pH 6.0被制剂化。
12 临床药理学
12.1 作用机制
雷莫芦单抗是一种血管内皮生长因子受体2拮抗剂与VEGF受体2特异性结合和阻断VEGFR配体，VEGF-A，VEGF-C，和VEGF-D的结合。其结果，雷莫芦单抗抑制配体刺激的VEGF受体2的激活，因此抑制配体-诱导的增殖，和人内皮细胞的迁移。在一种体内模型中雷莫芦单抗抑制血管生成。
12.3 药代动力学
在有晚期胃或胃-食道连接癌患者中用8 mg/kg每2周给药方案，在第三剂量后的最低雷莫芦单抗浓度(Cmin)几何均数为50 μg/mL(6-228 μg/mL)和在第6次剂量后为74 μg/mL(14-234 μg/mL)。当雷莫芦单抗与紫杉醇被给予观察到相似的雷莫芦单抗Cmin值。根据一项群体PK分析，对雷莫芦单抗稳态时分布容积的均数(%变异系数[CV%])是5.5 L(14%)，均数清除率为0.014 L/hour(30%)，而均数消除半衰期是15天(24%)。
在有NSCLC患者中用给药方案每21天10 mg/kg，在第二剂后最低雷莫芦单抗浓度(Cmin)的几何均数为28 μg/mL(3-108 μg/mL)和在第4剂后为38 μg/mL(3-128 μg/mL)。根据在NSCLC患者中一项群体PK分析，对雷莫芦单抗清除率的均数(%变异系数[CV%])为0.015 L/hour(27%)，在稳态时均数分布容积(Vss)为7.1 L(13%)，而均数消除半衰期为23天(24%)。
特殊人群
根据一项群体PK分析年龄，性别，和种族对雷莫芦单抗的PK无临床意义的影响。
肾受损：在一项群体PK分析中在有轻度(计算的肌酐清除率[CLcr] 60-89 mL/min，n=368)，中度(CLcr 30-59 mL/min，n=160)或严重(CLcr 15 -29 mL/min，n=4)受损患者与有正常肾功能(CLcr ≥90 mL/min，n=360)患者比较，评价肾受损对在稳态时雷莫芦单抗的均数浓度(Css)的影响。有肾受损患者和有正常肾功能患者间未观察到雷莫芦单抗均数Css临床上有意义的差别。
肝受损：在一项群体PK分析中在有轻度(总胆红素在正常上限[ULN]内和AST>ULN或总胆红素>ULN1.0-1.5倍和任何AST，n=143)患者与有正常肝功能患者比较(总胆红素和AST ≤ULN，n=735)评价肝受损对雷莫芦单抗均数Css的影响。有轻度肝受损患者和有正常肝功能患者间在雷莫芦单抗的平均Css未发现临床意义的差别。不能得到来自有中度(总胆固醇>ULN1.5-3.0倍和任何AST)患者或严重肝功能失调(总胆红素>ULN3.0倍和任何AST)PK数据。
药物相互作用研究
有实体肿瘤患者中当CYRAMZA 8 mg/kg和紫杉醇80 mg/m2 被共同给予时未观察到紫杉醇暴露或雷莫芦单抗暴露临床意义变化。
在有实体肿瘤患者当共同给予CYRAMZA 10 mg/kg和多烯紫杉醇 75 mg/m2未观察到多烯紫杉醇暴露临床上有意义变化。根据在有实体肿瘤患者中跨越研究比较不管同时多烯紫杉醇雷莫芦单抗暴露似乎有可比性。
13 非临 |
