老年患者：在老年受试者中帕拉米韦药代动力学与非老年受试者相似。在单次4 mg/kg IV剂量后在老年受试者当与年轻成年比较帕拉米韦的峰浓度是较高约10%(分别22,647相比20,490 ng/mL)。在稳态时老年与年轻成年比较在老年受试者暴露(AUC0-12)至帕拉米韦粗略地较高34% (分别61,572相比46,000 ng•hr/mL)。对老年患者无需调整剂量。
有受损的肾功能患者：在有各种程度肾受损受试者中进行一项试验。当与有正常肾功能同时队列比较时，观察到均数Cmax无变化(6受试者每队列). 但是，在有肌酐清除率50-79，30-49，和10-29 mL/min受试者中，在单次2 mg/kg IV剂量后均数AUC0-∞分别增加28%，302%，和412%。
血液透析是有效减低帕拉米韦的全身暴露73%至81%。
对有肌酐清除率低于50 mL/min患者建议RAPIVAB的减低剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。
有肝受损患者：尚未在有肝受损受试者中研究帕拉米韦的药代动力学。根据帕拉米韦的消除途径预计有肝受损患者对帕拉米韦的药代动力学无临床相关改变。
药物相互作用的评估
根据RAPIVAB已知的消除途径，和来自对体外研究数据RAPIVAB不诱导或抑制细胞色素P450表明涉及RAPIVAB与CYP介导其他药物相互作用潜能是低。
当RAPIVAB与口服金刚乙胺，奥司他韦，或含炔雌醇和左炔诺孕酮[levonorgestrel]口服避孕药；或当帕拉米韦IM与口服丙磺舒[probenecid]给予时无药物-药物相互作用的证据。
RAPIVAB是主要地通过肾小球过滤在尿中被清除。
12.4 微生物学
作用机制
帕拉米韦是一种流感病毒神经氨酸酶抑制剂，一种酶从被感染细胞浆膜释放病毒颗粒。在生化分析中帕拉米韦对流感A/H1N1病毒，流感A/H3N2病毒，和流感B病毒临床分离株的中位神经氨酸酶抑制性活性(IC50值)分别是0.16 nM(n=44; 范围0.01-1.77 nM)，0.13 nM(n=32; 范围0.05-11 nM)，和0.99 nM(n=39; 范围0.04-54.2 nM)。在一项神经氨酸酶分析用一个流感荧光标记的MUNANA底物。.
抗病毒活性
在细胞培养中测定帕拉米韦对实验室株和流感病毒的临床分离株的抗病毒活性。流感病毒在细胞培养中抑制作用所需帕拉米韦浓度依赖于所用分析方法和被测试病毒而变动。在细胞培养分析中帕拉米韦对流感A/H1N1病毒，A/H3N2病毒，和B病毒株中位50%有效浓度(EC50值)分别是2.6 nM(n=13; 范围0.09-21 nM)，0.08 nM(n=17；范围0.01-1.9 nM)和4.8 nM(n=11; 范围0.06-120 nM)。
尚未确定在细胞培养抗病毒活性，抑制性活性在神经氨酸酶分析，和在人中流感病毒复制抑制作用间相互关系。
耐药性
细胞培养：通过在细胞培养存在增加帕拉米韦浓度病毒系列传代，对帕拉米韦有减低敏感性流感A和B病毒分离株被恢复。通过在病毒神经氨酸酶或血凝素蛋白氨基酸取代可授予通过帕拉米韦流感病毒对抑制作用减低的敏感性(表3).
体内：用帕拉米韦临床试验期间采集的临床分离株中观察到有氨基酸取代流感A和B病毒分离株伴随对帕拉米韦减低敏感性(表4)。在社区监控研究期间采样的病毒分离株也曾观察到氨基酸取代，它可能伴随对帕拉米韦减低敏感性(表4)。这个减低敏感性的临床影响不知道。
未曾接受RAPIVAB个体这曾观察到循环的季节性流感株表达神经氨酸酶耐药性相关取代. 处方者当决定是否使用RAPIVAB时应考虑从美国疾病控制中心CDC得到关于流感病毒药物敏感性模型和治疗效应信息。
交叉耐药性
在神经氨酸酶生化分析和细胞培养分析中观察到帕拉米韦，奥司他韦和扎那米韦间交叉-耐药性。在表5中总结氨基酸取代导致对帕拉米韦和或奥司他韦或扎那米韦敏感性减低。这个减低的敏感性的临床影响不知道。
没有单个氨基酸取代已被鉴定能赋予神经氨酸酶抑制剂类(帕拉米韦，奥司他韦，扎那米韦)和M2离子通道抑制剂类(金刚烷胺，金刚乙胺[rimantadine])间交叉-耐药性。但是，一个病毒可能携带某种神经氨酸酶抑制剂耐药性神经氨酸酶中相关取代和一个M2离子通道抑制剂耐药性在M2中相关取代和可能因此对两类抑制剂都是耐药。尚未确定表型交叉-耐药性评价的临床相关性。
免疫反应
未曾进行流感疫苗/帕拉米韦相互作用研究。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
癌发生
尚未进行通过静脉注射帕拉米韦致癌性研究。但是，在Sprague-Dawley大鼠一项口服致癌性研究在药物暴露人临床上推荐剂量600 mg/day的0.2-至0.5-倍未观察到药物-相关肿瘤。
突变发生
在一组体外和体内试验包括Ames细菌回复突变试验，中国仓鼠卵巢热塞特畸变试验，和用静脉给予体内小鼠微核测试帕拉米韦不是致突变性或致染色体断裂。
生育力受损
在大鼠直至600 mg/kg/day，其中暴露是人在临床上推荐剂量约8-倍时帕拉米韦对交配或生育力没有影响。
13.2 动物毒理学和/或药理学
帕拉米韦在兔中致肾小管坏死和异常肾功能。毒性包括小管扩张和在皮质区有蛋白管型坏死，在皮质髓连接区域扩张小管有矿物质化，和多灶小管再生。兔似乎是对帕拉米韦肾毒性敏感种属，被注意到在人临床上推荐剂量暴露约2-至4-倍。
14 临床研究
14.1在成年急性无并发症流感
研究621是在日本进行的一项随机化，多中心，盲态试验评价单次静脉历时30分钟给药RAPIVAB 300 mg，RAPIVAB 600 mg，或安慰剂在18至65岁有急性无并发症流感受试者。受试者是合格的如他们有发热大于38°C(腋下)和对流感病毒迅速抗原测试阳性，伴随至少2个症状(咳嗽，鼻症状，咽喉痛，肌痛，寒战/出汗，全身乏力，疲乏，或头痛)。此外，所有被纳入受试者被允许服用退热药。
症状开始48小时内开始研究治疗。在试验中参加受试者被要求自身评估他们的流感症状为‘无’，‘轻’，‘中度’，或‘严重’每天2次。主要终点，至症状减轻时间，被定义为从研究药物开始直至24小时期其中所有七个流感的症状小时数(咳嗽，咽喉痛，鼻充血，头痛，发热，肌痛和疲乏)被或缺乏或存在在一个水平不大于轻度共至少21.5小时。
总体疗效人群，被确证流感受试者和给予研究药物组成，总共297例受试者。被纳入98例受试者在RAPIVAB 600 mg剂量组，均数年龄为34岁；55%为男性；34%为吸烟者；99%被感染流感A病毒和1%被感染有流感B病毒。在报告时多数受试者(53%)有流感疾病持续小于24小时。
总体而言，受试者接受RAPIVAB 600 mg比接受安慰剂经受他们组合流感症状中位21小时较快。中位至恢复正常温度时间(低于37°C)在600 mg组约比安慰剂为较快12小时。
感染流感B病毒被纳入受试者数不足确定在这个流感型RAPIVAB的疗效。
14.2 严重流感需要住院
在有严重流感需要住院患者不能确定RAPIVAB的疗效[见适 |
