能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在五项随机化，双盲，对照试验，1,399例有急性无并发症流感受试者接受一个单剂量RAPIVAB，静脉或肌肉内给予，剂量至600 mg。在664例接受 RAPIVAB 600 mg受试者中(静脉或肌肉内)，最常观察到不良反应是腹泻，发生在率8%相比接受安慰剂受试者7%。无受试者接受RAPIVAB 600 mg经受一种严重不良事件和因为某种不良反应终止研究低于1%。
在表2中列出临床意义实验室异常(DAIDS级别2-4)在用RAPIVAB600 mg治疗受试者(静脉或肌肉内)发生比安慰剂更频。只包括发生≥2%事件。
在有严重流感需要住院受试者亚组中用RAPIVAB 600 mg作为单药治疗(N=101)也报道当与安慰剂比较用RAPIVAB以下不良反应更频：便秘(4%相比2%)，失眠(3%相比0%)，AST 增加(3%相比2%)，和高血压(2%相比0%)。
6.2 上市后经验
在日本RAPIVAB的批准后使用期间曾被鉴定以下另外不良反应。因为上市后反应是自愿地来自大小不确定人群，它总是不可能可靠地估算它们的频数或确定与药物暴露因果相互关系。
皮肤学： Stevens-Johnson综合征，剥脱性皮炎，皮疹[见警告和注意事项(5.1)]
精神： 异常行为，幻觉[见警告和注意事项(5.2)]
7 药物相互作用
本节描述与RAPIVAB临床上相关药物相互作用。在说明书其他处描述药物-药物相互作用研究[见临床药理学(12.3)]。
7.1 流感疫苗
可以在相对于RAPIVAB使用的任何时间给予灭活流感疫苗。对活减毒流感疫苗(LAIV)，抗病毒药可能抑制病毒复制和因此可能减低疫苗疗效。未曾评价RAPIVAB与LAIV鼻内同时使用。因为这些两种产品间干扰的潜在可能，RAPIVAB的给予前2周内或后48小时避免使用LAIV除非医疗上指示。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中没有RAPIVAB的适当和对症照良好试验。因为动物生殖研究是总不能预测人暴露，而在动物研究这曾显示帕拉米韦跨越胎盘，只有明确需求才应使用RAPIVAB。
动物数据
在大鼠和兔中曾进行生殖毒性研究，在大鼠中， toxicities were observed when was given 通过静脉推注给予RAPIVAB最大可行剂量600 mg/kg，未观察到无治疗-相关母体和胎畜毒性代表暴露在人推荐剂量时约8-倍。但是，当RAPIVAB被通过连续静脉输注给予，观察到减低肾乳头和扩张的输尿管胎畜异常。在无-观察到-不良-效应水平(NOAEL)暴露是在人推荐剂量 0.8-倍。在兔中，观察到母兔毒性(食物耗量和体重减低，肾毒性)和发育毒性(流产或早产)。在兔中在NOAEL暴露是人推荐剂量8-倍。
8.3 哺乳母亲
未曾在哺乳母亲中研究RAPIVAB。不知道RAPIVAB是否排泄在人乳汁中。哺乳喂养发育和健康获益应与母亲临床对RAPIVAB需要一起考虑和对哺乳喂养儿童来自药物任何潜在不良效应或来自患病母亲情况。
在大鼠中研究显示RAPIVAB被排泄在乳汁在水平低于母体血浆药物浓度与水平(AUC)约0.5-倍在母体血浓度。
8.4 儿童使用
尚未确定在小于18岁儿童患者中安全性和有效性。
在日本进行的单臂试验中，117例有无并发症流感儿童受试者年龄从28天至16岁被用单剂量RAPIVAB 10 mg/kg治疗。最频繁临床和实验室不良事件包括嗜中性计数减低，腹泻，和呕吐。
8.5 老年人使用
RAPIVAB临床试验未包括充分数量年龄65和以上受试者不能确定他们反应是否不同于较年轻受试者。其他报道的临床经验没有鉴定在老年和较年轻受试者间暴露中差别[见临床药理学(12.3)]。
8.6 有受损肾功能患者
对有肌酐清除率低于50 mL/min患者建议一个减低剂量的RAPIVAB[见剂量和给药方法(2.2)，临床药理学(12.3)]。对有肌酐清除率50 mL/min或更高患者单次给予RAPIVAB无需调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)，临床药理学(12.3)]。
在有慢性肾受损用血液透析维持患者中，应根据肾功能调整剂量后在透析后给予RAPIVAB [见剂量和给药方法(2.2)，临床药理学(12.3)]。
8.7 有严重流感需要住院患者
在有严重流感需要住院患者中RAPIVAB的使用未显示提供获益[见适应证和用途(1)和临床研究(14.2)]。
10 药物过量
没有急性药物过量用RAPIVAB人的经验。用RAPIVAB药物过量的治疗应由一般支持性措施组成包括监视关键性体征和患者临床状态的观察。对用RAPIVAB过量没有特异性抗毒药。
RAPIVAB是通过肾排泄清除和通过血液透析可被清除。
11 一般描述
RAPIVAB(帕拉米韦)是一个流感病毒神经氨酸酶抑制剂。化学名是(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(acetylamino)-2-ethylbutyl]-4-(carbamimidoylamino)-2-hydroxycyclopentanecarboxylic acid，trihydrate。化学式是C15H28N4O4 ∙ 3H2O，代表分子量382.45。分子结构如下：
RAPIVAB注射液是清澈，无色，无菌，等张溶液(200 mg每20 mL)在玻璃小瓶适配有橡皮塞子和皇家蓝易拉密封。每mL含10 mg帕拉米韦(在无水基础上)在0.9%氯化钠溶液中。可用氢氧化钠，USP和/或盐酸，USP调整pH。pH是5.5 – 8.5。
12 临床药理学
12.1 作用机制
帕拉米韦是一种抗病毒药对流感病毒有活性[见微生物学(12.4)].
12.2 心脏电生理
在两倍最大推荐剂量，RAPIVAB不延长QTc间隔至任何临床上相关程度。
12.3 药代动力学
在成年1期试验中评价RAPIVAB的药代动力学。RAPIVAB静脉给予后(推荐剂量的0.17至2倍)药代动力学参数显示剂量和暴露参数(Cmax和AUC)间线性相互关系。
历时30分钟静脉给予单剂量RAPIVAB 600 mg后，在输注结束时达到最高血清浓度(Cmax)46,800 ng/mL(46.8 μg/mL)。AUC0-∞值为102,700 ng•hr/mL。
分布
帕拉米韦与人血浆蛋白体外的结合低于30%。
根据一项群体药代动力学分析，中央分布容积是12.56 L。
代谢和消除
帕拉米韦不是对CYP酶一种底物，不影响葡萄糖醛酸化，而且不是P-糖蛋白介导转运的底物或抑制剂。
在人中帕拉米韦不显著地被代谢。
静脉作为单剂量给予健康受试者600 mg后RAPIVAB的消除半衰期是约20小时。RAPIVAB的主要消除途径是通过肾脏。肾清除未变化帕拉米韦占总清除约90%。在多次剂量后观察到积蓄可忽略，或每天一次或两次，共至10天。.
特殊人群
种族：帕拉米韦的药代动力学是主要地在高加索人和亚洲人中评价。根据一项群体药代动力学分析包括种族作为协变量，分布容积是依赖于体重和亚洲种族。无需根据体重或亚洲种族调整。
性别：男性和女性受试者帕拉米韦药代动力学相似。 |
