一致和包括发热，震颤，和头痛。在过量事件中，中断输注，监视患者毒性体征，和提供支持护理[见警告和注意事项(5.9)]。当所有毒性已解决考虑在正确治疗剂量和输注中断后不早于12小时再开始BLINCYTO[见剂量和给药方法(2.1)]。
11. 一般描述
BLINCYTO(blinatumomab)是一种双特异性指向CD19 CD3 T-细胞衔接器结合至CD19(表达在B-系来源细胞上)和CD3(表达在T细胞上)。在中国仓鼠卵巢细胞生产BLINCYTO。它由504个氨基酸组成和有分子量约54千道尔顿。
每个BLINCYTO包装含1小瓶BLINCYTO和1小瓶IV溶液稳定剂。
BLINCYTO在一次性使用小瓶作为无菌，无防腐剂，白色至米白色冰冻干燥粉为静脉给药供应。每个一次性使用小瓶BLINCYTO含35 ?g blinatumomab，柠檬酸一水合物(3.35 mg)，赖氨酸盐酸盐(23.23 mg)，聚山梨醇80(0.64 mg)，海藻糖二水(95.5 mg)，和氢氧化钠调节pH至7.0。用3 mL无防腐剂注射用无菌水，USP重建后，得到浓度为12.5 ?g/mL blinatumomab。
在一次性使用小瓶供应IV溶液稳定剂作为无菌，无防腐剂，无色至微黄色，清澈溶液。每个一次性使用IV溶液稳定剂小瓶含柠檬酸一水合物(52.5 mg)，赖氨酸盐酸盐(2283.8 mg)，聚山梨醇80(10 mg)，氢氧化钠调节pH至7.0，和注射用水。
12. 临床药理学
12.1 作用机制
Blinatumomab是一个双特异性指向CD19 CD3 T-细胞衔接器结合至B-系来源细胞表面上表达的CD19和在T细胞的表面上表达CD3。通过在T-细胞受体(TCR)复合物上CD3与良性和恶性B细胞上CD19连接激活内源性T细胞。Blinatumomab介导T细胞和肿瘤细胞间突触的形成，细胞粘附分子的上调，细胞溶解蛋白的生产，炎性细胞因子的释放，和T细胞的增殖，导致CD19+细胞重新定向溶解。
12.2 药效动力学
连续静脉输注超过4周时，药效动力学反应的特征是T-细胞活化和初始再分布，周边B细胞减少，和短暂细胞因子升高。
BLINCYTO输注或剂量递增开始后发生周边T细胞再分布(即，T细胞黏附至血管内皮和/或转生[transmigration]至组织)。T细胞计数最初在1至2天内下降和在多数患者中然后在7至14天内返回基线水平。在少数患者中观察到细胞计数基线上增加(T细胞扩展)。
在第一个治疗疗程在剂量≥ 5 ?g/m2/day或≥ 9 ?g/day在多数患者中周边B细胞计数减低至低于或等于10细胞/微升。治疗疗程间无BLINCYTO-2-周阶段时观察到周边B-细胞计数无恢复。在剂量0.5 ?g/m2/day和1.5 ?g/m2/day和在少数患者在较高剂量B细胞发生不完全耗竭。
测定细胞因子包括IL-2，IL-4，IL-6，IL-8，IL-10，IL-12，TNF-α，和IFN-γ，而IL-6，IL10，和IFN-γ升高。在BLINCYTO输注开始后头2天观察到最高的细胞因子升高。输注期间24至48 小时升高的细胞因子水平返回至基线。在随后疗程，与第一个治疗疗程最初48小时比较，在较少患者发生细胞因子升高与较低强度。
12.3 药代动力学
在成年患者中跨越剂量范围从5至90 ?g/m2/day(约等同于9至162 ?g/day) blinatumomab的药代动力学表现为线性。连续静脉输注后，在一天内实现稳态血清浓度(Css)和随时间保持稳定。在测试范围内均数Css值增加是与剂量约正比例。对复发/难治性ALL治疗在临床剂量9 ?g/day和28 ?g/day，均数(SD)Css分别为211(258) pg/mL和621(502) pg/mL。
分布
用连续静脉输注blinatumomab根据末端相(Vz)估算的均数(SD)分布容积为4.52(2.89)L。
代谢
尚未确定blinatumomab代谢途径特征。像其他蛋白治疗药，预计BLINCYTO通过降解途径被降解为小肽和氨基酸。
消除
在临床研究中接受blinatumomab患者中连续静脉输注估算的均数(SD)全身清除率为2.92(2.83) L/hour。均数(SD)半衰期是2.11(1.42)小时。在受试临床剂量在尿中blinatumomab量可忽略。
体重，体表面积，性别，和年龄
群体药代动力学分析结果表明年龄(18至80随)，性别，体重(44至134 kg)，和体表面积(1.39至2.57 m2)不影响blinatumomab的药代动力学。
肾受损
有肾受损患者中未曾进行blinatumomab的正式药代动力学研究。
药代动力学分析显示在有中度肾受损患者(CrCL范围从30至59 mL/min，N = 21)和正常肾功能(CrCL高于90 mL/min，N = 215)间均数blinatumomab清除率值约2-倍差别。但是，觉察出高患者间变异性(CV%至95.6%)，而在肾受损患者中清除率值是基本上在患者有正常肾功能观察到范围内。对严重肾受损患者(CrCL 低于30 mL/min)或用血液透析患者没有可供利用信息。
药物相互作用
细胞因子的短暂升高可能抑制CYP450酶活性[见药物相互作用(7)和临床药理学(12.2)]。
13. 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力受损
没有用blinatumomab进行致癌性或遗传毒性研究。
没有进行研究评价blinatumomab对生育力的影响。在小鼠中13-周重复-剂量毒性研究一个鼠类替代性分子对雄性和雌性生殖器官没有不良影响。
14.临床研究
14.1急性淋巴母细胞白血病
在一项开放，多中心，单臂研究中评价BLINCYTO的安全性和疗效。 合格的患者是 ≥ 18岁有费城染色体-阴性复发的或难治性B-前体ALL(复发有首次缓解时间≤ 12个月在首次抢救后或复发的或异基因造血干细胞移植[HSCT]的12个月内难治或复发，和骨髓中原始细胞≥10%)。
连续静脉输注给予BLINCYTO。在第一个疗程中，对周1初始剂量为9 ?g/day，然后对其余3周28 ?g/day。在第2疗程和随后疗程给予目标剂量28 ?g/day在每个疗程第1天开始。在不良事件情况可能调整。被治疗人群包括185例接受至少1次BLINCYTO患者；中位治疗疗程数为 2(范围：1至5)。对BLINCYTO反应但以后复发的患者有选择BLINCYTO再治疗。被治疗患者中，中位年龄为39岁(范围：18至79岁)，接受BLINCYTO前63/185(34.1%)曾进行HSCT，而32 /185(17.3%)曾接受2次以上以前抢救治疗。
主要终点是用BLINCYTO治疗两个疗程内完全缓解/完全缓解有部分血液学恢复(CR/CRh*)率。77/185(41.6%)可评价的患者在头2个治疗疗程内实现CR/CRh*，多数(81%，62/77)反应发生在治疗疗程1内。对这个疗效结果见表3。实现CR/CRh*患者中HSCT率为39%(30/77)。
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