告和注意事项(5.1)]
● 免疫介导结肠炎[见警告和注意事项(5.2)]
● 免疫介导肝炎[见警告和注意事项(5.3)]
● 免疫介导肾炎和肾功能不全[见警告和注意事项(5.4)]
● 免疫介导甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进[见警告和注意事项(5.5)]
● 其他免疫介导不良反应[见警告和注意事项(5.6)]
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在警告和注意事项节描述数据和在试验1中以下反映对OPDIVO暴露，一项随机化，开放试验其中370例有不能切除或转移黑色素瘤患者每2周接受OPDIVO 3 mg/kg(n=268)或研究者选择的化疗(n=102)，或氮烯咪胺[dacarbazine]1000 mg/m2每3周或卡铂AUC 6每3周加紫杉醇175 mg/m2每3周联用[见临床研究(14)]。在OPDIVO-治疗患者中位暴露时间是5.3个月(范围：1天-13.8+个月)与中位8剂(范围：1至31)和在化疗治疗患者为 2个月(范围：1天-9.6+个月)。在这个正在进行试验中，24%患者接受OPDIVO共大于6个月和3%患者接受OPDIVO共大于1年。
在574例纳入在两项临床试验有实体肿瘤患者每2周接受OPDIVO剂量0.1至10 mg/kg，还评价临床上显著不良反应。跨越正在进行临床试验免疫介导不良反应报告被补充[见警告和注意事项(5.1，5.6)]。
在试验1中，患者用易普利姆玛治疗后和，如BRAF V600突变阳性，一个BRAF抑制剂曾记录疾病进展。试验排除患者有自身免疫疾病，以前易普利姆玛-相关4级不良反应(除了对内分泌病)或3级易普利姆玛-相关不良反应没有解决或在开始事件12周内被不适当地控制，患者有情况需要用皮质激素全身慢性治疗(>10 mg每天泼尼松等同量)或其他免疫抑制药物，对乙型或丙型肝炎测试阳性，和一个HIV病史。
在OPDIVO组和化疗组研究人群特征是相似：66%男性，中位年龄59.5岁，98%白种人，基线 ECOG体能状态0(59%)或1(41%)，74%有M1c期疾病，73%有皮肤黑色素瘤，11%有粘膜黑色素瘤，对晚期或转移疾病73%接受两次或更多以前治疗，和18%有脑转移。在OPDIVO组有更多患者在基线时升高的LDH(51%相比38%)。
在9%患者对不良反应OPDIVO被终止。26%接受OPDIVO患者有对一种不良反应药物延迟。接受OPDIVO患者41%发生严重不良反应。接受OPDIVO患者42%发生3和4级不良反应。报告最频发3和4级不良反应在2%至较低于5%患者接受OPDIVO 是腹痛，低钠血症，谷草转氨酶增加，和脂肪酶增加。
表1总结发生至少10%OPDIVO-治疗患者。最常见不良反应(在至少20%患者报道)不良反应是皮疹。
用OPDIVO治疗患者小于10%其他临床上重要不良反应是：
心脏疾病：室性心律失常
眼疾病：虹膜睫状体炎
一般疾病和给药部位情况：感染-相关反应
调查：淀粉酶增加，脂肪每增加
神经系统疾病：眩晕，外周和感觉神经病变
皮肤和皮下组织疾病：剥脱性皮炎，多形性红斑，白癜风，银屑病。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，存在免疫原性潜能。
在281例每2周用OPDIVO 3 mg/kg治疗患者和可评价对存在抗产品抗体，24例患者(8.5%)用一种电化学发光(ECL)分析对治疗-出现抗-产品抗体测试阳性。在两例患者(0.7%)检测到中和抗体。根据群体药代动力学和暴露-反应分析没有与抗-产品结合抗体发展改变的药代动力学图形或毒性图形证据。
抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外，在某个分析中观察到抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处置，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对OPDIVO抗体发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
未曾用OPDIVO进行正式药代动力学药物-药物相互作用研究。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
风险总结
根据其作用机制[见临床药理学(12.1)]和来自动物研究，当给予妊娠妇女OPDIVO可致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。在动物生殖研究中，在器官形成期开始至分娩给予nivolumab至食蟹猴导致流产增加和早产婴儿死亡[见数据]。人IgG4已知跨越胎盘屏障和nivolumab是一种免疫球蛋白G4(IgG4)；因此，nivolumab有潜力可从母亲传递到发育中的胎儿。在妊娠第二和第三个三个月期间OPDIVO的效应可能更大。药物相关联风险没有可供利用的人数据。忠告妊娠妇女对胎儿的潜在风险。
不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产背景风险；但是，在美国一般人群临床上认可的妊娠主要出生缺陷的背景风险为2-4%和流产为15-20%。
数据
动物数据
PD-1/PD-L1通路的中央功能是通过维持母体对胎儿的免疫耐受性保存妊娠。在鼠类妊娠模型中PD-L1信号的阻断曾显示破坏对胎儿耐受性和增加胎儿丢失。在器官形成期开始至分娩接受每周2次，在nivolumab暴露水平较高于在临床剂量3 mg/kg的nivolumab(根据AUC)观察到9和42 倍间猴中评价nivolumab对围产期(产前和产后)发育的影响。Nivolumab给予导致一个非-剂量-相关增加自发性流产和增加新生猴死亡。根据其作用机制，胎儿暴露于nivolumab可能增加发生免疫介导疾病风险或改变正常免疫反应和在PD-1敲除小鼠曾报道免疫介导疾病。在用nivolumab处理的食蟹猴的活存婴猴(18/32与媒介物暴露婴猴11/16比较)，在6个月产后期自始至终没有明显畸形和对神经行为，免疫学或临床病理学参数影响。
8.2 哺乳
风险总结
不知道OPDIVO是否存在人乳汁中。因为许多药物，包括抗体被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自OPDIVO严重不良反应的潜能，忠告妇女用OPDIVO治疗期间终止哺乳。
8.3 生殖潜能女性和男性
避孕
根据其作用机制，当给予妊娠妇女时OPDIVO可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性，用OPDIVO 治疗期间和OPDIVO末次剂量后共至少5个月使用有效避孕。
8.4 儿童使用
尚未在儿童患者中确定OPDIVO的安全性和有效性。
8.5 老年人使用
OPDIVO的临床研究没有包括充分数量年龄65岁和以上患者以确定他们的反应是否不同于较年轻患者。在试验1中，随机化至OPDIVO 272例患者，35%患者为65岁或以上和15%为75岁或以上。
8.6 肾受损
根据一项群体药代动力学分析，在有肾受损患者无剂量调整建议[见临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
根据一项群体药代动力学分析，对有轻度肝受损患者无剂量调整建议。尚未在有中度或严重肝受损患者中研究OPDIVO[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
没有用OPDIVO药物过量的资料。
11 一般描述
Nivolumab是一个人单克隆抗体阻断PD-1及其配体，PD-L1和PD-L2间相互作用。Nivolumab是 |
