15日目
1日用量（mg）：800（400×2）
N：28
Tmax（h）：3.0（1.8～8.0）
Cmax（ng/mL）：2,320±1,070
Cmina）（ng/mL）：1,170±588
AUC0-24（ng・h/mL）：－
AUC0-12（ng・h/mL）：19,000±9,090b）

Tmaxは中央値（最小値～最大値）を、それ以外は平均値±標準偏差を示す。

a）1日1回投与では投与後24時間の濃度を、1日2回投与では投与後12時間の濃度を示す。

b）N=26

 イマチニブ抵抗性の慢性期、移行期、急性期注4の慢性骨髄性白血病及びフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病注4の日本人患者にニロチニブ400mgを１日２回反復経口投与したときの血清中ニロチニブ濃度推移（平均値＋標準偏差）

（注4：本剤の承認された効能又は効果は、【効能又は効果】の項参照）

（注5：本剤の承認された1日用量は、【用法及び用量】の項参照）

2. 吸収
ニロチニブの絶対バイオアベイラビリティに関するデータは得られていないが、健康成人に14C-標識ニロチニブを経口投与したとき、放射能の68.5％が未変化体として糞中に回収されたことから、ニロチニブが消化管では代謝されず、また吸収されたニロチニブは未変化体として消化管に排泄されないと仮定したとき、ヒトにニロチニブを経口投与したときの吸収率は約30％と推定された。4）　（外国人のデータ）
ニロチニブを通常食摂取30分後及び2時間後に投与したとき、Cmaxは空腹時に比べてそれぞれ1.55倍及び1.33倍に増加し、AUCは1.32倍及び1.19倍に増加した。また、高脂肪食摂取30分後に投与したとき、Cmax及びAUCは空腹時に比べてそれぞれ2.12倍及び1.82倍に増加した。5）　（外国人のデータ）
母集団薬物動態解析の結果、胃全摘出及び部分切除を受けた患者では、ニロチニブの吸収（相対バイオアベイラビリティ）がそれぞれ約48％及び22％低下すると推定された。胃を切除していない患者に対する相対バイオアベイラビリティのベイズ推定値（中央値［最小値～最大値］）は、胃全摘出を受けた患者（n=14）では53％［27～124％］、部分切除を受けた患者（n=18）では80％［45～193％］であった。6）　（外国人のデータ）

3. 分布
ニロチニブの血漿中蛋白結合率は約98％と高く、また濃度に依存しなかった（in vitro）。ニロチニブは血清アルブミン及びα1-酸性糖蛋白質に結合し、主結合蛋白はα1-酸性糖蛋白質であると考えられた（in vitro）。ヒト血液中でのニロチニブの血液-血漿中濃度比は0.68であった（in vitro）。7,8）

4. 代謝
健康成人に14C-標識ニロチニブ400mgを単回注6経口投与したとき、血清中のニロチニブ由来放射能の87.5％は未変化体であった。主な代謝経路はメチルイミダゾール環のメチル基の水酸化及び水酸基のカルボン酸への更なる酸化であった。4）　（外国人のデータ）
In vitro試験の結果から、ニロチニブの主代謝酵素はCYP3A4であり、CYP2C8も一部寄与すると考えられた。9）

（注6：本剤の承認された1日用量は、【用法及び用量】の項参照）

5. 排泄
健康成人に14C-標識ニロチニブを経口投与したとき、投与168時間後までに投与放射能の90％以上が糞中に排泄され、尿中にはニロチニブ及びその代謝物由来の放射能は検出されなかった。したがって、ニロチニブの主排泄経路は糞中であると考えられた。糞中放射能は主に未変化体に由来するものであった（投与量の68.5％）。4）　（外国人のデータ）

6. 肝機能障害患者における薬物動態
ニロチニブの血清中濃度は肝機能障害によりわずかに上昇し、軽度（Child-Pugh分類A）、中等度（Child-Pugh分類B）及び重度（Child-Pugh分類C）の肝機能障害を有する被験者にニロチニブを単回経口投与したときのAUCはそれぞれ健康被験者の1.35倍、1.35倍、1.19倍であった。また、単回投与時の血清中濃度推移データを用いて反復投与時の定常状態におけるニロチニブの濃度推移をシミュレーションした結果、軽度、中等度及び重度の肝機能障害を有する被験者における定常状態でのニロチニブのCmaxは、健康被験者に比べてそれぞれ1.29倍、1.18倍、1.22倍になると推定された。肝機能障害によるニロチニブの薬物動態への影響は小さいことから、肝機能障害を有する患者における用量調節の必要はないと考えられる。10）　（外国人のデータ）

臨床成績

1. 初発の慢性期の慢性骨髄性白血病
初発の慢性期の慢性骨髄性白血病患者846例（日本人79例を含む）を対象として、国際共同第III相試験を実施し、ニロチニブ（300mg1日2回又は400mg1日2回注7）の有効性及び安全性について、イマチニブ400mg1日1回を対照として比較検討を行った。

（注7：本剤の承認された1日用量は、【用法及び用量】の項参照）

(1) 分子遺伝学的効果
投与開始12ヵ月時点で分子遺伝学的効果（MMR）が得られた患者の割合は、ニロチニブ300mg1日2回投与群では44.3％（282例中125例）、イマチニブ400mg1日1回投与群では22.3％（283例中63例）で、主要評価項目である12ヵ月時点でのMMR率はニロチニブ300mg1日2回投与群が有意に高かった（p＜0.0001）。1）

初発の慢性期の慢性骨髄性白血病患者に対する分子遺伝学的効果

12ヵ月時点でのMMR達成率
ニロチニブ300mg1日2回　N=282：44.3％（125/282）
イマチニブ400mg1日1回　N=283：22.3％（63/283）

95％信頼区間
ニロチニブ300mg1日2回　N=282：38.4～50.3
イマチニブ400mg1日1回　N=283：17.6～27.6

曝露期間（休薬期間を含む）の中央値（最小値～最大値）：ニロチニブ300mg1日2回投与群18.60ヵ月（0.1～27.9ヵ月）、イマチニブ400mg1日1回投与群18.09ヵ月（0.03～27.8ヵ月）

MMR：末梢血中のBCR-ABL転写量比が標準化されたベースライン値の0.1％以下に低下

(2) 細胞遺伝学的効果
投与開始12ヵ月時点までに細胞遺伝学的完全寛解（Complete CyR）が得られた患者の割合は、ニロチニブ300mg1日2回投与群では80.1％（282例中226例）、イマチニブ400mg1日1回投与群では65.0％（283例中184例）であった。1）

初発の慢性期の慢性骨髄性