us og prednison var 75 % etter 1 år, 54 % etter 5 år og 42 % etter 10 år. I de første årene var initial peroral dose av takrolimus 0,3 mg/kg/døgn. Resultatene ble kontinuerlig bedre med økt erfaring i løpet av 11 år. En rekke nyskapninger, som f.eks. teknikker for tidlig deteksjon av Epstein-Barr-virus (EBV)- og CMV-infeksjoner, understøttende beinmargstransplantasjon, tilleggsbehandling med interleukin-2-antagonisten daklizumab, lavere initiale doser av takrolimus med ønskede bunnkonsentrasjoner på 10–15 ng/ml, og helt nylig bestråling av allogene transplantat, anses å ha bidratt til forbedrede resultater over tid for denne indikasjonen.
Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Det er vist at takrolimus kan absorberes gjennom hele mage-tarmkanalen hos mennesker. Tilgjengelig takrolimus absorberes vanligvis raskt. Advagraf er en formulering med forlenget frigjøring (depot formulering) av takrolimus som resulterer i en forlenget peroral absorpsjonsprofil med en gjennomsnittlig tid til maksimal konsentrasjon i blodet (Cmax) på ca. 2 timer (tmax).
Absorpsjonen varierer og gjennomsnittlig biotilgjengelighet av peroralt administrert takrolimus (undersøkt med Prograf-formuleringen) er i området 20–25 % (individuell variasjon hos voksne pasienter er 6 %–43 %). Den perorale biotilgjengeligheten av Advagraf var redusert ved administrering etter et måltid. Både hastigheten og graden av absorpsjon av Advagraf var redusert ved administrering sammen med mat.
Gallegjennomstrømmingen påvirker ikke absorpsjonen av takrolimus, og behandling med Advagraf kan derfor startes peroralt.
Det er en sterk korrelasjon mellom AUC og bunnkonsentrasjoner i fullblod ved ”steady state” for Advagraf. Monitorering av bunnkonsentrasjoner i fullblod kan derfor gi et godt estimat på systemisk eksponering.
Distribusjon
Hos mennesker kan fordelingen etter en intravenøs infusjon beskrives som bifasisk.
I systemisk sirkulasjon bindes takrolimus sterkt til erytrocytter, noe som resulterer i en distribusjonsratio mellom fullblods- og plasmakonsentrasjoner på ca. 20:1. I plasma bindes takrolimus sterkt til plasmaproteiner (> 98,8 %), hovedsakelig serumalbumin og orosomukoid.
Takrolimus har en utstrakt distribusjon i kroppen. Distribusjonsvolumet ved ”steady state” basert på plasmakonsentrasjoner er ca. 1300 liter (friske individer). Tilsvarende verdi basert på fullblodsdata er gjennomsnittlig 47,6 liter.
Metabolisme
Takrolimus metaboliseres i stor grad i leveren, hovedsakelig via cytokrom P450-3A4. Takrolimus metaboliseres i betydelig grad også i tarmveggen. Det er funnet flere metabolitter. Bare én av metabolittene er vist å ha immunsuppressiv aktivitet in vitro, som ligner den for takrolimus. De andre metabolittene har bare svak eller ingen immunsuppressiv aktivitet. I systemisk sirkulasjon er bare én av de inaktive metabolittene tilstedet i lave konsentrasjoner. Metabolittene bidrar derfor ikke til den farmakologiske aktiviteten av takrolimus.
Ekskresjon
Takrolimus er en lav-clearance forbindelse. Hos friske individer var gjennomsnittlig total ”body clearance” estimert fra fullblodkonsentrasj
