生殖行为影响。
皮下给药后胎盘转移metreleptin至胎儿低(约1%)。
8.3 哺乳母亲
不知道在人类乳汁中是否存在MYALEPT。在人类乳汁中存在内源性瘦蛋白。因为在哺乳婴儿来自MYALEPT严重不良反应(包括抗-metreleptin抗体迁移相关不良反应的可能性)的潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性[见不良反应(6.2)和非临床毒理学(13.1)]。
8.4 儿童使用
MYALEPT研究纵隔包括35例儿童患者(73%)年龄范围从1至17岁[见临床研究(14.1)]。儿童和成年患者间未观察到MYALEPT疗效和安全性临床意义差别。
当用BWFI重建时MYALEPT含苯甲醇，当用WFI重建时MYALEPT不含防腐剂。建议在新生儿和婴儿使用无防腐剂WFI。防腐剂苯甲醇曾伴有严重不良事件和死亡，尤其是在儿童患者。“喘息综合征[gasping syndrome]”(特征为神经系统抑郁，代谢性酸中毒，呼吸喘气，和血和尿中发现高水平的苯甲醇及其代谢物)曾伴随在新生儿中用苯甲醇剂量 >99 mg/kg/day和婴儿低出生体重。另外症状可能包括渐进性神经功能恶化，癫痫发作，颅内出血，血液学异常，皮肤破裂，肝和肾功能衰竭，低血压，心动过缓，和心血管功能衰竭。
尽管这个产品正常治疗剂量苯甲醇输送量是大大低于在“喘息综合征”报道，不知道发生毒性的苯甲醇最小量。早产儿和低出生体重婴儿，以及接受高剂量患者，可能更容易发生毒性。开业医生给予这个和其他含苯甲醇药物应考虑结合每天来自所有来源苯甲醇代谢负荷。当重建用2.2 mL的BWFI，每mg of metreleptin的MYALEPT含1.76 mg的苯甲醇或9 mg苯甲醇每mL重建产品。
8.5 老年人使用
MYALEPT的临床试验不包括足够数量年龄65和以上(n=1)受试者确定他们的反应是否不同于较年轻受试者。一般说来，对移位老年患者应谨慎选择剂量，通常开始在剂量范围的低端，反映肝，肾或心功能减低和同时患病或其他药物治疗频数更大。
10 药物过量
在MYALEPT的脂肪代谢障碍临床试验计划中没有药物过量报道。在过量事件中，当患者临床状态指示应监视患者和开始适当支持性治疗。
11 一般描述
MYALEPT(注射用metreleptin)是一种注射用重组人类瘦蛋白类似物，结合至和激活瘦蛋白受体。Metreleptin(重组甲硫氨酰-人类瘦蛋白[r-metHuLeptin])在大肠杆菌中生产和不同于天然人类瘦蛋白在氨基端被添加一个甲硫氨酸残基[N-methionylleptin(human)]。Metreleptin是一个147-氨基酸，非糖基化，多肽在Cys-97和Cys-147间有一个二硫键和分子量约16.15 kDa和分子式C714H1167N191O221S6。注：氨基酸一级结构如下：
MVPIQKVQDDTKTLIKTIVTRINDISHTQSVSSKQKVTGLDFIPGLHPILTLSKMDQTL
AVYQQILTSMPSRNVIQISNDLENLRDLLHVLAFSKSCHLPWASGLETLDSLGGVLEASGYSTEVVALSRL QGSLQDMLWQ LDLSPGC
MYALEPT以一个无菌，白色，固体，冰冻干燥饼供应含11.3 mg是由2.2 mL抑菌注射用水[BWFI]或注射用水[WFI]组成至最终剂型5 mg/mL，metreleptin为皮下注射。无活性成分是：谷氨酸(1.47 mg/mL)，甘氨酸(20 mg/mL)，聚山梨醇20 (0.1 mg/mL)，和蔗糖(10 mg/mL)，pH 4.25。
12 临床药理学
12.1 作用机制
在空腹期间脂肪细胞贮存脂类以满足非脂肪组织燃料需求。在有全身性脂肪代谢障碍患者中，脂肪组织的缺乏导致高甘油三酯血症和脂肪异位沉积在非脂肪组织中例如肝脏和肌肉，促进代谢异常包括胰岛素抵抗，天然瘦蛋白是主要被脂肪组织分泌的一种激素告知中枢神经系统机体中能量贮存的状态，在有全身性脂肪代谢障碍患者中，瘦蛋白缺乏，来自脂肪组织丢失的结果，对过量热量摄入贡献，加重代谢异常。
MYALEPT(注射用metreleptin)通过结合至和激活人类瘦蛋白受体(ObR)发挥其功能，属于I类细胞因子通过JAK/STAT信号传导通路受体家族。
12.2 药效动力学
在有全身性脂肪代谢障碍患者临床研究提示MYALEPT增加胰岛素敏感性和减少食物摄入。Improvements in 胰岛素敏感性改善和食物摄取减少与MYALEPT临床试验中见到较低HbA1c，空腹血糖，和空腹甘油三酯值一致[见临床研究(14)]。
12.3 药代动力学
在有全身性脂肪代谢障碍患者中metreleptin的药代动力学数据有限，和因此未进行正式的暴露-反应分析。应注意到瘦蛋白分析测量内源性瘦蛋白以及外源性给予metreleptin两者。
吸收
在健康受试者单次皮下给药剂量范围从0.1 to 0.3 mg/kg后，血清瘦蛋白峰浓度(Cmax)发生在约4.0至4.3小时。在脂肪代谢障碍患者支持性试验中，单-剂量给予metreleptin后metreleptin的中位Tmax为4小时(范围：2至8小时; N=5)。
分布
在健康成年受试者的研究中，静脉给予metreleptin后，瘦蛋白的分布容积约为血浆容积的4至5 倍；对0.3，1.0，和 3.0 mg/kg/day剂量容积(Vz) (均数± SD)分别为370 ± 184 mL/kg，398 ± 92 mL/kg，和463 ± 116 mL/kg。
代谢和消除
未曾用metreleptin进行正式代谢研究。非临床数据表明肾清除是metreleptin消除的主要途径，全身代谢或降解无明显贡献。在健康受试者中单次皮下剂量0.01至0.3 mg/mL metreleptin后，半衰期为3.8至4.7小时。存在瘦蛋白抗体时metreleptin的清除率预计被延迟[见不良反应(6.2)]。
药物相互作用
在脂肪代谢障碍患者中未曾进行药物相互作用研究[见药物相互作用(7)]。
特殊人群
肾受损
在有肾受损患者未进行正式药代动力学研究。非临床数据表明肾清除是metreleptin消除的主要途径，全身代谢或降解无明显贡献。因此，在有肾受损受试者中metreleptin的药代动力学可能改变。
肝受损
在有肝受损患者中未进行正式药代动力学研究。
年龄，性别，种族，体重指数
尚未在有全身性脂肪代谢障碍患者中进行特殊临床研究评估年龄，性别，种族或体重指数对metreleptin药代动力学影响。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾在啮齿类用metreleptin进行2年致癌性研究。小鼠或犬治疗直至6个月后未观察到增重或肿瘤前病变。但是，文献中报道瘦蛋白在体内促进细胞增殖和在有些小鼠模型中肿瘤进展。
在Ames试验细菌致突变性试验或在体外一项中国仓鼠卵巢细胞和人类外周血淋巴细胞染色体畸变试验 |
