得性全身性脂肪代谢障碍患者和/或有显著血液学异常患者(包括白细胞减少，中性粒细胞减少，骨髓异常，淋巴瘤，和/或淋巴结肿大)应仔细考虑MYALEPT治疗的获益和风险。
5.3 MYALEPT REMS程序
因为伴随中和内源性瘦蛋白和/或MYAELPT抗metreleptin抗体的发生和对淋巴瘤风险，只能通过一个受限制的分配程序在REMS下得到MYALEPT，被称为MYALEPT REMS 程序[见警告和注意事项(5.1，5.2)].
MYALEPT REMS程序包括以下令人注目要求：
●处方者必须通过注册和完成培训认证的程序。
●药房必须经程序认证和只能在收到MYALEPT REMS处方授权书才能对各新处方发送MYALEPT。
在www.myaleptrems.com或1-855-6MYALEPT可得到进一步信息。
5.4 低血糖与胰岛素和促胰岛素分泌剂同时使用
在有些患者为缩小低血糖的风险可能需要剂量调整，包括胰岛素或促胰岛素分泌剂(如，磺脲类)可能大量减少[见剂量和给药方法(2.4)和不良反应(6.1)]。in当用MYALEPT治疗时同时用胰岛素治疗患者中严密监视血糖，尤其是用高剂量患者，或促胰岛素分泌剂(如，磺脲类)。
5.5 自身免疫
瘦蛋白在免疫系统自我平衡中起作用。获得性脂肪营养障碍伴有自身免疫疾病包括自身免疫性肝炎和膜增生性肾小球肾炎。有获得性全身性脂肪代谢障碍用MYALEPT治疗的有些患者观察到自身免疫性肝炎和膜增生性肾小球肾炎进展的病例(伴有大量蛋白尿和肾功能衰竭)。尚未确定MYALEPT治疗和发生和/或自身免疫性疾病进展间的相互关系。在有自身免疫疾病患者中应仔细考虑潜在的MYALEPT治疗的获益和风险。
5.6 超敏性
摄取MYALEPT患者中曾报道全身性超敏性(如，荨麻疹或全身性皮疹)。如发生超敏性反应，指导患者及时求医建议终止MYALEPT。
5.7 苯甲醇毒性
当用抑菌注射用水BWFI重建时MYALEPT含苯甲醇。当用无菌注射用水(WFI)重建时MYALEPT不含防腐剂。在新生儿和婴儿中建议使用无防腐剂WFI。儿童患者中防腐剂苯甲醇曾伴严重不良事件和死亡，尤其是新生儿和早产婴儿[见特殊人群中使用(8.4)]。
6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
开放，单臂研究
在一项单-臂，开放研究，在48例全身性脂肪代谢障碍患者中评价MYALEPT的安全性[见临床研究(14.1)]。在试验中中位暴露时间为2.7年与范围3.6个月至10.9年。表2中总结了最频繁不良反应。
在本研究中有全身性脂肪代谢障碍患者接受MYALEPT，较不常见不良反应包括注射部位红斑和荨麻疹(N=2 [4%])。
6例(13%)患者有7次低血糖不良反应，其中6次发生在同时使用胰岛素有或无口服降糖药情况。
2例(4%)患者有胰腺炎事件，两者均有胰腺炎史。
6.2 免疫原性
如同所有治疗性蛋白，有免疫原性潜能。在MYALEPT试验中被研究的全身性脂肪代谢障碍患者中84%(36/43)被检出抗-metreleptin抗体。总抗-metreleptin抗体滴度范围在1:5和1:1,953,125间。当前免疫原性数据库的不完备性不可能了解观察到抗-药物抗体反应的大小和持续性。在6%(2/33)被试验的有全身性脂肪代谢障碍患者中，观察到有中和活性抗-metreleptin抗体伴随符合内源性瘦蛋白活性丧失和/或MYALEPT疗效的丧失不良事件。这些两例患者报道的不良事件包括严重感染和代谢控制变差(HbA1c和/或甘油三酯增加)。治疗期间发生严重感染或显示体征怀疑对MYALEPT疗效的丧失患者测试有中和活性抗-metreleptin抗体。对临床样品的测试联系Bristol Myers-Squibb电话1-866-216-1526。
抗体形成的检测高度依赖于分析方法的灵敏度和特异性。在临床试验中所用免疫原性分析缺乏灵敏度，导致对低估对有中和活性抗-metreleptin抗体阳性的样品数。此外，在某个分析中观察到抗体的阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时用药，和所患疾病。由于这些理由，比较 of the incidence of对metreleptin抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
7 药物相互作用
未进行正式药物相互作用研究。
瘦蛋白是一种细胞因子和可能有潜能改变细胞色素P450(CYP450)酶。这应被考虑当处方被CYP450代谢药物同时使用时(如，口服避孕药和治疗指数狭窄药物)。Metreleptin对CYP450酶可能是临床相关对有狭窄治疗指数的CYP450底物的影响，其中剂量被个体化调整。开始用或终止MYALEPT，在正在用这些类型药物治疗的患者，应进行治疗性监视影响(如，华法林[warfarin])或药物浓度(如，环孢霉素[cyclosporine]或茶碱[theophylline])和需要时调整药物个体剂量。
8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
有一个计划程序监视妊娠期间暴露于MYALEPT妇女的结局。鼓励MYALEPT治疗期间成为妊娠妇女纳入。为纳入患者或其医生应电话1-855-6MYALEPT。
风险总结
在妊娠妇女中没有MYALEPT的适当和对照良好研究。所有妊娠，不管药物暴露，有背景重大畸形率2%至4%和对妊娠丢失15%至20%。在一项小鼠中产前和产后发育研究，在剂量约最大推荐临床剂量开始给予metreleptin引起妊娠延长和难产导致在分娩过程中母体死亡和在产后立即期子代较低生存率。因为动物生殖研究并非总能预测人类反应，只有如潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应在妊娠期间使用MYALEPT。
临床考虑
疾病-关联母体和胎儿风险
与那些早已记录在脂肪代谢障碍患者群中(如，妊娠糖尿病，巨大胎儿，子痫，子宫内生长延迟，宫内死亡，和流产)比较MYALEPT对产科风险和并发症的贡献是不知道。
临产和分娩
在妊娠妇女中MYALEPT对临产和分娩的影响不知道。在一项人类子宫肌组织暴露于重组瘦蛋白体外研究，人类子宫收缩性被抑制。此外，在用metreleptin动物研究观察到延长妊娠和难产(见下文)。
动物数据
在器官形成期给予妊娠小鼠在剂量范围根据体表面积20-和60-kg患者最大推荐临床剂量分别7-和15-倍间Metreleptin不致畸形。
在小鼠中一项产前和产后发育研究，从妊娠第6天至哺乳第21天给予metreleptin剂量3，10，和30 mg/kg(根据体表面积对60-kg受试者临床剂量约1-，5-，和15-倍)在所有剂量致妊娠延长和难产，开始在约最大推荐临床剂量。妊娠延长导致有些雌性在分娩过程中死亡和在立即产后期内子代生存较低。与药理学一致在所有剂量从妊娠至哺乳始终观察到母体体重减轻和导致子代出生时体重减轻，持续至成年。但是，在任何剂量都未观察到发育异常和第一代及第二代 |
