e剂量减低心率，对pasireotide 0.6 mg bid观察到最大均数(95%可信低限)安慰剂-减去从基线变化-10.9 (-11.9)搏/分(bpm)在1.5小时，而对pasireotide 1.95 mg b.i.d为-15.2 (-16.5) bpm在0.5小时。研究中超治疗剂量(1.95 mg b.i.d)产生均数稳态Cmax值为0.6 mg b.i.d剂量均数Cmax的3.3-倍。
12.3 药代动力学
在健康志愿者中，对剂量范围从0.002至1.5 mg显示pasireotide接近线性药代动力学(PK)。在库欣氏病患者，在剂量范围从 0.3至1.2 mg时pasireotide demonstrates线性剂量-暴露相互关系。
吸收和分布:
在健康志愿者中，Tmax 0.25-0.5小时内达到pasireotide血浆峰浓度。单次和多次给药后Cmax和AUC是剂量-正比例。
未进行研究在人中pasireotide的绝对生物利用度。因为SIGNIFOR是通过非肠道给药不像发生食物影响。
在健康志愿者中，pasireotide被广泛分布有大表观分布容积(Vz/F >100 L)。血和血浆间分布与浓度无关和显示pasireotide主要位于血浆(91%)。血浆蛋白结合中度(88%)和与浓度无关。.
Pasireotide 有低穿透性和很可能不是P-gp(P-糖蛋白)的底物，但预计P-gp对pasireotide的ADME (吸收，分布，代谢，排泄)影响低。Pasireotide不是流出转运蛋白BCRP (乳腺癌耐药蛋白)，流入转运蛋白OCT1(由纪阳离子转运蛋白1)，或流入转运蛋白OATP(有极阴离子转运多肽) 1B1，1B3，或2B1的底物。
代谢和排泄：
在人肝和肾微粒体系统Pasireotide显示代谢稳定性。在健康志愿者中，发现pasireotide在血浆尿和粪中以其未变化形式是主要形式。生长激素[Somatropin]可能增加CYP450酶而，因此，通过生长抑素类似物包括 pasireotide抑制生长激素分泌可能减低被CYP450酶代谢化合物的代谢清除。
Pasireotide主要通过肝清除(胆汁排泄)消除肾途径有小贡献。在一项人ADME研究，给药后头10天回收放射性剂量的55.9 ± 6.63%，包括 48.3 ± 8.16%放射性在粪和7.63 ± 2.03%在尿中。
在健康志愿者中和库欣氏病患者中pasireotide的清除率(CL/F)分别是 ~7.6 L/h和~3.8 L/h。
稳态药代动力学：
多次皮下给药后，在健康志愿者中在剂量范围0.05至0.6 mg1天1次和在库欣氏病患者0.3 mg至1.2 mg 1天2次pasireotide显示线性药代动力学。根据AUC的蓄积比，计算的有效半衰期(t1/2,eff)在健康志愿者中约为12小时(对 0.05，0.2和0.6 mg1天1次剂量平均10和13小时间)。
特殊人群:
SIGNIFOR的群体PK分析表明体重，年龄，和性别不影响pasireotide的药代动力学和在高加索和非高加索药代动力学间的PK参数无有意义差别。
肝受损
在一项临床研究有损伤肝功能(Child-Pugh A，B和C)受试者，有中度和严重肝受损(Child-Pugh B和C) 受试者显示比有正常肝功能受试者显著较高暴露。与对照组比较，在轻度，中度和严重肝受损组AUCinf分别增加12%，56%和42%和Cmax分别增加 3%，46%和33%。[见在特殊人群中使用(8.6)和剂量和给药方法(2.3)].
儿童患者
在儿童患者中未进行研究[见在特殊人群中使用(8.4)].
老年患者
在老年患者未进行临床药理学研究。
肾受损
在有肾功能受损患者中未进行临床药理学研究。但是，在人类中肾清除对pasireotide消除的贡献次要。预计肾功能对pasireotide的循环水平无显著影响[见在特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用研究：
Pasireotide和二甲双胍[metformin]，那格列奈[nateglinide]或利拉鲁肽[liraglutide]间无显著药物相互作用。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育年龄受损
癌发生
在大鼠和转基因小鼠中进行一个生命周期致癌性研究。大鼠每天皮下给予剂量pasireotide在0.01，0.05，0.3 mg/kg/day共104周。在大鼠中在暴露较高于最大推荐临床暴露在1.8 mg/day剂量的7-倍无药物相关肿瘤。小鼠被给予皮下剂量pasireotide在0.5，1.0，2.5 mg/kg/day共26周和未确定任何致癌性潜能。
突变发生
在一组体外试验(沙门氏菌和大肠杆菌Ames突变试验和人外周血淋巴细胞突变试验)Pasireotide无遗传毒性。在体内大鼠骨髓核试验Pasireotide不是遗传毒性。
生育能力受损
大鼠在交配前和继续至怀孕皮下给予0.1 mg/kg/day根据跨越种属体表面积比较在暴露低于人临床暴露导致统计显著增加植入丢失和活胎鼠，黄体，和植入部位数减低。在1 mg/kg/day(根据体表面积，跨越种属比较最大治疗暴露较高5-倍)观察到异常周期活无周期。
14 临床研究
进行一项III期，多中心，随机化研究在有持久或复发疾病库欣氏病患者尽管垂体手术或从头[de novo]不适用手术患者或拒绝手术患者中评价两个剂量水平的SIGNIFOR历时6-个月治疗阶段的安全性和疗效。
有基线24-小时尿游离皮质醇(UFC) >1.5 × 正常上限(ULN)患者被随机化接受SIGNIFOR剂量或0.6 mg皮下b.i.d.或0.9 mg皮下b.i.d。三个月治疗后，患者有平均24-小时UFC ≤ 2.0 × ULN和低于或等于其基线值继续盲态治疗在随机化剂量直至6个月。不符合这些标准的患者被揭盲和剂量被增加0.3 mg b.i.d.。在本研究最初6个月后，患者进入另外6-个月开放治疗阶段。在研究任何时间对不能耐受性，剂量可减低0.3 mg b.i.d.。
这个研究总共纳入162例患者。患者的大多数是女性(78%)和有持久或复发库欣氏病尽管垂体手术(83%) 有平均年龄40岁。在任一治疗组少数患者(4%)接受既往垂体辐射。对所有患者中位基线24-小时UFC值为565 nmol/24小时(正常范围30值145 nmol/24小时)。所有随机化患者的约三分之二完成6个月治疗。
主要疗效终点是6个月治疗后均数24-小时UFC水平实现正常和在这个阶段不增加剂量化患者的比例。
24-小时尿游离皮质醇结果
在 6个月时，在0.6 mg b.i.d.和0.9 mg b.i.d.组对主要终点反应者的百分率分别为15%和26%(表3)。有mUFC ≤ ULN或从基线减低≥ 50%患者百分率，一个比主要终点比较宽松的终点，在0.6 mg bid为34%和在0.9 mg bid组为41%。剂量增加似乎对对24-小时UFC反应有最小影响。表3中展示了UFC从基线变化均数和中位数百分率。
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