51后(含立体异构体混合物约50% sofosbuvir)剂量2000 mg/kg/day直至5天后观察到心脏退行性变性和炎症。在这个剂量，对主要代谢物GS-331007AUC暴露高于人暴露在推荐临床剂量约29-倍。在大鼠中sofosbuvir 剂量至500 mg/kg/day共6个月在GS-331007 AUC暴露较高于推荐临床剂量人暴露约9-倍后未观察到心脏退行性变性或炎症。在犬和小鼠， sofosbuvir剂量至500和1000 mg/kg/day最高测试剂量分别共9和3个月后未观察到心脏退行性变性和炎症。在这些剂量，GS-331007 AUC暴露比在推荐临床剂量人暴露分别约较高27-和41-倍。
14 临床研究
14.1临床试验的描述
在五项3期试验在共计1724例有基因型1至6慢性丙型肝炎(CHC)HCV单-感染受试者和1项3期试验在223例有基因型1，2或3 CHCHCV/HIV-1共-感染受试者中评价SOVALDI的安全性和疗效。在五项HCV单-感染受试者试验中，一项是在治疗过受试者有CHC基因型1，4，5或6与聚乙二醇干扰素α 2a和利巴韦林联用中进行和其他四项有CHC基因2或3型受试者与利巴韦林联用，包括一项在未治疗过受试者，一项在干扰素不能耐受，不合格或不愿意受试者，一项在既往用基于干扰素方案治疗受试者，和一项在所有不管既往治疗史或采用干扰素能力受试者中进行试验。在HCV/HIV-1共-感染受试者与利巴韦林联用有CHC基因1型在未治疗过受试者和所有有CHC基因2或3型不管既往治疗史或采用干扰素能力的受试者中进行试验。在这些试验中受试者有代偿性肝脏疾病包括肝硬变。SOVALDI被给予剂量400 mg每天1次。利巴韦林 (RBV)剂量是基于体重[weight-based]在1000-1200 mg每天分兩剂给药当与SOVALDI联用，而 聚乙二醇干扰素α 2a剂量，如适用时，为180µg每周。在每个试验治疗时间固定和不是由受试者的HCV RNA水平指导(无反应指导算法)。在临床试验期间用COBAS TaqMan HCV测试(版本2.0)，为与高纯系统使用，测量血浆HCV RNA值。分析的定量低限(LLOQ)为25 IU/mL。主要终点为持续病毒学反应(SVR)，被定义为在治疗结束后第12周时HCV RNA低于LLOQ。
14.2 在有CHC基因1或4型受试者中临床试验
未治疗过成年 ─ NEUTRINO (研究110)
NEUTRINO是一项在有HCV基因1，4，5或6型感染未治疗过受试者中开放，单臂试验评价用SOVALD与聚乙二醇干扰素α2a和利巴韦林联合治疗12周，与预先指定的历史对照比较。
被治疗受试者(N=327)有中位年龄54岁(范围：19至70)；64%受试者为男性；79%为白人，17%为黑人；14%为西班牙或拉丁美洲裔；平均体重指数为29 kg/m2(范围：18至56 kg/m2)；78%有基线HCV RNA大于6 log10 IU/mL；17%有肝硬变；89%有HCV基因1型；9%有HCV基因4型和2%有HCV基因5或6型。表8展示对SOVALDI + 聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗组的反应率。
表9中展示选定亚组的发生率。
在有基线IL28B C/C等位基因受试者中SVR率为98%(93/95)和在有基线IL28B非-C/C等位基因受试者中为87% (202/232)。
在NEUTRINO中有多个基线因子传统上伴随对基于干扰素治疗反应较低受试者在既往聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗失败患者中估计的反应率将接近观察反应率(表9)。在 NEUTRINO试验中在基因1型受试者有IL28B非-C/C等位基因，HCV RNA >800,000 IU/mL和Metavir F3/F4纤维化持续病毒学反应SVR率为71% (37/52).
14.3 在有基因型2或3 CHC受试者临床试验
未治疗过成年 ─ FISSION(研究1231)
FISSION是在有HCV基因2和3型未治疗过受试者的一项随机化，开放，阳性-对照试验评价用SOVALDI和利巴韦林治疗12周与of用聚乙二醇干扰素α2a和利巴韦林治疗24周比较。在SOVALDI + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素α2a + 利巴韦林臂组利巴韦林所用剂量分别为基于体重1000-1200 mg每天和800 mg每天不管体重。受试者被以1:1比例随机化和stratified 按肝硬变分层(存在相比缺乏)，HCV基因型(2相比3)和基线HCV RNA水平(<6 log10IU/mL相比≥6 log10IU/mL)。被纳入有HCV基因2或3型受试者比值约为1:3。
被治疗受试者(N=499)有中位年龄50岁(范围：19至77)；66%受试者为男性；87%为白人，3%为黑人；14%为西班牙或拉丁美洲；均数体重指数为28 kg/m2(范围：17至52 kg/m2)；57% 有基线HCV RNA水平大于6 log10 IU/mL；20%有肝硬变；72%有HCV基因3型。表10展示对SOVALDI + 利巴韦林和聚乙二醇干扰素α + 利巴韦林治疗组的反应率。
表11按基因型展示对在基线时有肝硬变受试者的反应率。
干扰素不能耐受，不合格或不愿意成年 ─ POSITRON(研究107)
POSITRON是在干扰素不能耐受，不合格或不愿意受试者一项随机化，双盲，安慰剂-对照试验评价用SOVALDI和利巴韦林治疗12周(N=207)与安慰剂(N=71)比较。受试者以3:1 比值被随机化和stratified按肝硬变(存在相比缺乏)分层。
被治疗受试者(N=278)有中位年龄54岁(范围：21至75)；54%受试者为男性；91%为白人，5%为黑人；11% 为西班牙或拉丁美洲；平均体重指数为28 kg/m2(范围：18至53 kg/m2)；70% 有基线HCV RNA水平大于6 log10 IU/mL；16%有肝硬变；49%有HCV基因3型。干扰素不能耐受，不合格，或不愿意受试者的比例分别为9%，44%，和47%。大多数受试者无既往HCV治疗(81%)，表12展示对SOVALDI + 利巴韦林和安慰剂治疗组的反应率。
表13展示按基因型对肝硬变和干扰素分类亚组分析。
既往治疗过成年 ─ FUSION(研究108)
FUSION是一项在用既往基于干扰素治疗未实现SVR受试者(复发者和无反应者)中随机化，双盲试验评价用SOVALDI和利巴韦林12或16周治疗。受试者以1:1比值被随机化和按肝硬变(存在相比缺乏)和HCV基因型(2相比3)分层。
被治疗受试者(N=201)有中位年龄56岁(范围：24至70)；70%受试者为男性；87%为白人；3%为黑人；9%为西班牙或拉丁美洲；均数体重指数为29 kg/m2(范围：19至44 kg/m2)；73% 有基线HCV RNA水平大于6log10 IU/mL；34%有肝硬变；63%有HCV基因3型；75%为既往复发者。表14展示对SOVALDI + 利巴韦林共12周和16周治疗组的反应率。
表15展示按基因型对肝硬变和对HCV治疗反应的亚组分析.
未治疗过和既往治疗过成年 ─ VALENCE(研究133)
VALENCE试验在H |
