1小时给予与当透析后1小时给予比较较高60%和2070%。一个4小时期间血液透析去除约给药剂量的18%。对有轻度或中度肾受损患者无需剂量调整。尚未在有严重肾受损或ESRD患者中确定SOVALDI的安全性和疗效。对有严重肾受损或ESRD患者不能给予剂量的建议[见剂量和给药方法(2.4)和特殊人群中使用(8.6)]。
有肝受损患者
有中度和严重肝受损在HCV-感染受试者(Child-Pugh类别B和C) 给予400 mg sofosbuvir7-天后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肝功能受试者，中度和严重肝受损sofosbuvir AUC0-24分别为较高126%和143%，而GS-331007 AUC0-24分别较高18%和9%。在HCV-感染受试者中群体药代动力学分析表明肝硬变对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床上相关影响.建议对有轻度，中度和严重肝受损患者无需调整SOVALDI剂量[见特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用的评估
在表6中显示共同给药药物对sofosbuvir和GS-331007暴露的影响。表7显示sofosbuvir对共同给药药物暴露的影响[见药物相互作用(7.3)].
用拉替拉韦未观察到对sofosbuvir and GS-331007药代动力学参数的影响。
用sofobuviry与以下药物共同给药后观察对药代动力学参数的影响：环孢霉素[cyclosporine]，达芦那韦/利托那韦[darunavir/ritonavir]，依非韦伦[efavirenz]，恩曲他滨[emtricitabine]，美沙酮[methadone]或利匹韦林[rilpivirine].
12.4 微生物学
作用机制
Sofosbuvir是一种病毒复制所必需的HCV NS5B RNA-依赖RNA聚合酶的抑制剂。Sofosbuvir是一种核苷酸前药在细胞内进行代谢形成药理学活性尿嘧啶类似物三磷酸(GS-461203)，通过NS5B聚合酶可掺入至HCV RNA和作用如同链终止物。在一个生化分析中，GS-461203抑制来自HCV基因1b，2a，3a和4a型重组NS5B的聚合酶活性，有IC50值范围从0.7至2.6 µM。GS-461203不是人类DNA和RNA聚合酶的抑制剂也不是线粒体RNA聚合酶的抑制剂。
抗病毒活性
在HCV复制子分析，sofosbuvir的EC50值对全长复制子来自基因1a，1b，2a，3a和4a型，和嵌合1b复制子编码NS5B来自基因2b，5a或6a型范围从0.014至0.11 µM。对嵌合复制子编码NS5B序列来自临床分离株sofosbuvir的中位EC50值为0.062 µM对基因1a型(范围 0.029-0.128 μM；N=67)，0.102 µM对基因1b型(范围0.045-0.170 μM；N=29)，0.029 µM对基因2型(范围 0.014-0.081 μM；N=15)和0.081 µM对基因3a型(范围0.024-0.181 μM；N=106)。在感染性病毒分析中，对基因1a和2a型sofosbuvir的EC50值分别为0.03和0.02 µM。存在40%人血清对sofosbuvir的抗-HCV活性没有影响。在复制子细胞中Sofosbuvir与干扰素α或利巴韦林联用的评价显示在减低HCV RNA水平无拮抗作用。
耐药性
在细胞培养中
在细胞培养中对多个基因型包括1b，2a，2b，3a，4a，5a和6a曾被选择对sofosbuvir敏感性减低的HCV复制子，对sofosbuvir敏感性减低伴随在被检查所有复制子基因型主要NS5B替代S282T，在基因2a，5和6型复制子中与S282T替代同时发生一个M289L替代。在8个基因型的复制子中S282T取代的位点指向突变发生赋予2-至18-倍对sofosbuvir减低敏感性和与相对应野生野生型比较减低复制病毒能力89%至99%。在生化分析中，来自基因型1b，2a，3a和4a重组NS5B聚合酶表达S282T取代显示与相应野生型比较减低对GS-461203敏感性。
在临床试验中
在一项3期试验982例接受SOVALDI受试者的合并分析，224例受试者有基线后NS5B基因型数据来自下一代核苷酸测序(分析截断1%).
跨越3期试验来自GT3a-感染受试者在基线后样品检测治疗-出现取代L159F(n= 6)和V321A(n= 5)。有L159F或V321A取代受试者分离株对sofosbuvir的表型敏感性无见可检测到的移动。在基线或来自3期试验失败分离株未检测到sofosbuvir-伴随耐药性取代S282T。但是，在2期试验P7977-0523 [ELECTRON]sofosbuvir单药治疗12周后一例基因2b型治疗后第4周复发的受试者检测到一个S282T取代。来自这个受试者的分离株显示对sofosbuvir灵敏性减低均数13.5-倍。对这个受试者，治疗后第12周用有分析截断1%下一代测序不再检测到S282T取代。
在有肝细胞癌等待肝移植受试者进行试验中其中受试者接受至48周sofosbuvir和利巴韦林，在多个有GT1a或GT2b HCV经历病毒学失败受试者(突破和复发)出现L159F取代。此外，在多个感染有 GT1b HCV受试者，在基线时存在L159F和/或C316N取代是伴随移植后sofosbuvir突破和复发。此外，在一例感染有GT1a HCV 受试者用-治疗有部分治疗反应通过下一代测序被检测到S282R和L320F取代。
不知道这些取代的临床意义。
交叉耐药性
HCV复制子表达sofosbuvir-伴耐药性取代S282T是对NS5A抑制剂和利巴韦林敏感。HCV复制子表达利巴韦林-伴取代T390I和F415Y是对sofosbuvir敏感。Sofosbuvir对HCV复制子有NS3/4A蛋白酶抑制剂，NS5B非-核苷抑制剂和NS5A抑制剂耐药突变体有活性。.
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
癌发生和突变发生
使用利巴韦林和/或聚乙二醇干扰素α：利巴韦林在几种体外和体内试验中显示有遗传毒性。利巴韦林在一项6-月p53+/-转基因小鼠研究或一项2-年致癌性研究在大鼠中没有致癌性。见对利巴韦林处方资料。
正在小鼠和大鼠中进行sofosbuvir的致癌性研究。
在一组体外或体内试验，包括细菌致突变性，用人外周血淋巴细胞染色体致畸和体内小鼠微核试验Sofosbuvir没有致遗传毒性。
生育能力受损
使用利巴韦林和/或聚乙二醇干扰素α：在雄性动物生育能力研究，利巴韦林诱发可逆性睾丸毒性，而聚乙二醇干扰素α 可能损害雌性生育能力，为另外信息对利巴韦林和聚乙二醇干扰素α参阅处方资料。
当在大鼠中评价在最高测试剂量，对主要循环代谢物GS-331007 AUC暴露约为人在推荐临床剂量暴露8-倍时Sofosbuvir对胚胎 - 胎儿生存能力或对生育能力无影响。.
13.2 动物毒理学和/或药理学
在大鼠中GS-98 |
