达到移植后时间点12周可评价的受试者，移植后病毒学反应(pTVR)率是64%(23/36)。在肝移植前HCV-感染受试者SOVALDI和利巴韦林的安全性图形与在3期临床试验中用SOVALDI和利巴韦林治疗受试者观察到有可比性。
8.10 肝移植后患者
尚未确定在肝移植后患者中SOVALDI的安全性和疗效。
8.11有HCV基因5或6型感染CHC患者
对有HCV基因5或6型感染受试者可得到数据不充分不能对给药建议。
10 药物过量
Sofosbuvir的最高记录剂量是单纯超治疗剂量sofosbuvir 1200 mg给予59例健康受试者，在该试验中，在这个剂量水平未观察到不良反应，而不良事件频数和严重程度与安慰剂和sofosbuvir 400 mg治疗组相似。不知道更高剂量的效应。
对用SOVALDI过量不能得到专门的抗毒药。如发生过量必须监视患者对毒性的证据。用SOVALDI过量的治疗由一般支持措施组成包括监视生命征象以及患者临床状态的观察。一个4小时血液透析阶段去除给药剂量的18%。
11 一般描述
SOVALDI是sofosbuvir的商品名，一种HCV NS5B聚合酶的核苷酸类似物抑制剂。
对sofosbuvir的IUPAC名为(S)-Isopropyl 2-((S)-(((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2-yl)methoxy)-(phenoxy)phosphorylamino)propanoate，分子式C22H29FN3O9P和分子量529.45。有以下结构式：
Sofosbuvir是一种白色至灰白色结晶固体，在37°C跨越pH范围2-7.7溶解度为≥ 2 mg/mL和微溶于水。
SOVALDI片是为口服给药。每片含400 mg的ofosbuvir。片包括以下无活性成分：胶体二氧化硅，羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，甘露醇，和微晶纤维素。片是薄膜包衣有包衣材料含以下无活性成分：聚乙二醇，聚乙烯醇，滑石，二氧化钛，和氧化铁黄，.
12 临床药理学
12.1 作用机制
Sofosbuvir是一种对丙型肝炎病毒直接作用抗病毒药[见微生物学(12.4)].
12.2 药效动力学
对心电图的影响
在59例健康受试者一项随机化，单剂量，安慰剂-，和阳性对照(莫西沙星[moxifloxacin]400 mg)四阶段交叉彻底QT试验评价sofosbuvir 400和1200 mg对QTc间期的影响。在剂量三倍于最大推荐剂量，SOVALDI不延长QTc至任何临床相关程度。
12.3 药代动力学
吸收
在健康成年受试者和在有慢性丙型肝炎受试者曾评价sofosbuvir和主要循环代谢物GS-331007的药代动力学性质。OVALDI的口服给药后，sofosbuvir被吸收在给药后~0.5-2小时观察到血浆峰浓度，不管剂量水平。给药后2至4小时间观察到GS-331007血浆峰浓度。根据有基因1至6型HCV感染受试者利巴韦林(有或无聚乙二醇化干扰素)共同给药群体药代动力学分析，稳态sofosbuvir (N=838)和GS- 331007(N=1695) AUC0-24几何均数分别为828 ng•hr/mL和6790 ng•hr/mL。相对于健康受试者，在HCV-感染受试者中单独给予sofosbuvir(N = 272)，sofosbuvir AUC0-24分别为较高39%而GS-331007 AUC0-24分别较低39%。跨越200 mg至1200 mg的剂量范围Sofosbuvir和GS-331007的AUCs是接近剂量正比例。
食物的影响
相对于空腹条件，单剂量SOVALDI与一个标准高脂肪餐给予没有大幅影响sofosbuvir Cmax或AUC0-inf。存在高脂肪餐GS-331007的暴露没有改变。因此，SOVALDI可不考虑食物给予。
分布
Sofosbuvir是约61-65%结合至人血浆蛋白和药物浓度跨越范围1 µg/mL至20 µg/mL结合与药物浓度无关。在人血浆中GS-331007的蛋白结合很小。健康受试者给予单剂量400 mg的[14C]-sofosbuvir，血液与血浆14C-放射性比值约为0.7。
代谢
Sofosbuvir在肝脏中被广泛地代谢形成药理学活性核苷酸类似物三磷酸GS-461203。代谢激活通路涉及羧基酯部分被人组织蛋白酶(cathepsin A，CatA)或羧酸酯酶1(CES1)的催化连续水解和磷酸酯被组氨酸三联体核苷酸结合蛋白1(HINT1)裂解接着被嘧啶核苷酸的生物合成通路磷酸化。去磷酸化导致核苷代谢物GS-331007的形成，不能有效地重新磷酸化和缺乏体外抗-HCV活性。
在单次400 mg口服剂量[14C]-sofosbuvir后，sofosbuvir和GS-331007分别约占药物相关物质(sofosbuvir及其代谢物的AUC校正分子量和)全身暴露的4%和>90%。
消除
单次400 mg口服给予[14C]-sofosbuvir，平均总回收剂量是大于92%，在尿，粪，和呼气中分别回收约80%，14%，和2.5%。在尿中回收sofosbuvir剂量的大多数是GS-331007(78%)而3.5%回收为sofosbuvir。这些数据表明对GS-331007肾清除是主要消除途径。Sofosbuvir和GS-331007的中位末端半衰期分别是0.4和27小时。
特殊人群
种族
在HCV-感染受试者群体药代动力学分析表明种族对sofosbuvir和GS-331007的暴露无临床相关影响。
性别
对sofosbuvir和GS-331007未观察到男性和妇女间临床相关药代动力学差别。
儿童患者
尚未确定在儿童患者中sofosbuvir的药代动力学[见特殊人群中使用(8.4)]。
老年患者
在HCV-感染受试者群体药代动力学分析显示在分析的年龄范围内(19至75岁)，年龄对sofosbuvir和GS-331007的暴露没有临床上相关影响[见特殊人群中使用(8.5)]。
有肾受损患者
在HCV阴性受试者有轻度(eGFR ≥ 50和< 80 mL/min/1.73m2)，中度(eGFR ≥30和<50 mL/min/1.73m2)，严重肾受损(eGFR <30 mL/min/1.73m2)和有肾病终末期(ESRD)需要血液透析受试者在单次400 mg剂量sofosbuvir后研究sofosbuvir的药代动力学。相对于有正常肾功能受试者(eGFR >80 mL/min/1.73m2)，在轻度，中度和严重肾受损受试者，sofosbuvir AUC0-inf分别为较高61%，107%和171%；而GS-331007 AUC0-inf分别为较高55%，88%和451%。在有终末肾病ESRD受试者，相对于有正常肾功能受试者，sofosbuvir和GS-331007 AUC0-inf分别为较高28%和1280%当sofosbuvir是透析前 |
