部份中文紫杉醇[白蛋白结合型]处方资料（仅供参考）
英文名：paclitaxel protein-bound
商品名：Abraxane
中文名：注射用紫杉醇[白蛋白结合型]
生产商：Celgene GmbH
药品简介
近日，Abraxane（注射用紫杉醇[白蛋白结合型]）联合吉西他滨（gemcitabine），用于转移性胰腺癌成人患者的一线治疗。这是近20年来，本品是首个治疗转移性胰腺癌的药物。目前，Abraxane+吉西他滨联合疗法已获30多个国家批准，用于转移性胰腺癌的治疗，包括美国和欧盟。
作用机理
紫杉醇是一种抗微管剂，可促进微管蛋白二聚体组装微管，并通过防止解聚作用稳定微管。这种稳定性导致对微管网络正常动态重组的抑制，这对于重要的间期和有丝分裂细胞功能至关重要。另外，紫杉醇在整个细胞周期中诱导微管的异常排列或“束”，并在有丝分裂期间诱导微管的多个紫s。
Abraxane包含大小约为130 nm的人血清白蛋白-紫杉醇纳米颗粒，其中紫杉醇以非晶态，非晶态存在。静脉内给药后，纳米颗粒迅速分解成大小约10 nm的可溶性白蛋白结合紫杉醇复合物。已知白蛋白介导血浆成分的内皮细胞的小窝胞吞作用，并且体外研究表明，Abraxane中白蛋白的存在增强了紫杉醇跨内皮细胞的转运。假设这种增强的跨内皮小室转运是由gp-60白蛋白受体介导的，并且由于白蛋白结合蛋白半胱氨酸分泌蛋白富含酸性（SPARC），紫杉醇在肿瘤区域的积累也增加了。
适应症
对于转移性疾病的一线治疗失败的成年患者，对于那些未标明含蒽环类药物的标准治疗的成人患者，应使用阿布沙星单一疗法治疗转移性乳腺癌。
Abraxane联合吉西他滨适用于成年胰腺转移性腺癌患者的一线治疗。
对于不适合潜在治愈性手术和/或放射治疗的成年患者，Abraxane与卡铂联合可用于一线治疗非小细胞肺癌。
用法与用量
乳腺癌
Abraxane的推荐剂量为260mg/m2，每3周静脉注射30分钟。
乳腺癌治疗期间的剂量调整
在Abraxane治疗期间发生严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数<500细胞/ mm3或更长时间）或严重感觉神经病的患者应在后续疗程中将剂量降低至220mg/m2。严重中性粒细胞减少或严重感觉神经病复发后，应将剂量进一步降低至180mg/m2。直到中性粒细胞计数恢复到>1500细胞/mm3之前，才应使用Abraxane。对于3级感觉神经病，应暂停治疗直至缓解至1级或2级，然后降低所有后续疗程的剂量。
胰腺腺癌
在每个28天周期的第1、8和15天，在30分钟内静脉内施用Abraxane与吉西他滨的推荐剂量为125mg/m2。吉西他滨的同时推荐剂量为在每个28天周期的第1、8和15天刚完成Abraxane给药后30分钟内静脉内注射1000 mg/m2。
特殊人群
肝功能不全
对于轻度肝功能不全（总胆红素>1至≤1.5x ULN和天冬氨酸转氨酶[AST]≤10xULN）的患者，无论适应症如何，均无需调整剂量。以与肝功能正常的患者相同的剂量进行治疗。
对于中度至重度肝功能不全（总胆红素>1.5至≤5 x ULN和AST≤10xULN）的转移性乳腺癌患者和非小细胞肺癌患者，建议将剂量降低20％。如果患者能够耐受至少两个周期的治疗，则可以将减少的剂量升级为肝功能正常的患者的剂量。
对于中度至重度肝功能不全的胰腺转移性腺癌患者，数据不足，无法推荐剂量。
对于总胆红素>5xULN或AST> 10xULN的患者，无论适应症如何，数据均不足以推荐剂量。
肾功能不全
对于轻度至中度肾功能不全（估计的肌酐清除率≥30至<90ml/min）的患者，无需调整起始阿司沙星剂量。没有足够的数据来推荐重度肾功能不全或终末期肾脏疾病（估计的肌酐清除率<30 ml / min）患者中的Abraxane剂量调整。
老年
对于所有65岁以上的患者，除了所有患者，均不建议其他剂量的减少。
在随机研究的229位接受了Abraxane单一疗法治疗乳腺癌的患者中，有13％的患者至少65岁，<2％的患者为75岁以上。在接受Abraxane治疗的至少65岁的患者中，没有发生毒性的频率更高。然而，随后对981例接受Abraxane单药治疗转移性乳腺癌的患者进行了分析，其中15％≥65岁，2％≥75岁，表明鼻出血，腹泻，脱水，疲劳和周围水肿的发生率更高。≥65岁的患者。
随机研究的421例胰腺癌患者接受了Abraxane联合吉西他滨治疗，其中41％年龄在65岁及以上，10％年龄在75岁及以上。在接受Abraxane和吉西他滨治疗的75岁及75岁以上的患者中，发生严重不良反应和导致治疗中断的不良反应的发生率更高。 75岁及以上的胰腺腺癌患者应仔细评估，然后再考虑治疗。
在随机研究中接受Abraxane联合卡铂治疗的514例非小细胞肺癌患者中，有31％为65岁或以上，3.5％为75岁或以上。与65岁以下的患者相比，65岁以上的患者的骨髓抑制事件，周围神经病变事件和关节痛更为频繁。 75岁或以上的患者使用Abraxane/carboplatin的经验有限。
使用来自125位晚期实体瘤患者的数据进行药代动力学/药效学建模，表明年龄≥65岁的患者在第一个治疗周期内可能更容易发生中性白细胞减少症。
小儿
尚未确定Abraxane在0至18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性。当前可用的数据在第4.8、5.1和5.2节中进行了描述，但无法提出建议。在儿科人群中，没有相关的使用阿伯沙星的用途来指示转移性乳腺癌或胰腺腺癌或非小细胞肺癌。
给药方法
使用装有15µm过滤器的输液器静脉内给药重构的Abraxane悬浮液。给药后，建议静脉注射9mg/ml（0.9％）氯化钠溶液冲洗，以确保完全给药。
保质期
未打开的小瓶
3年
重构的悬浮液在小瓶中的稳定性
原始纸箱在避光的情况下，在2°C-8°C的温度下具有24小时的化学和物理使用稳定性。
输液袋中重新配制的悬浮液的稳定性
在避光的条件下，已证明在2°C-8°C下可保持24小时的化学和物理使用稳定性，然后在25°C下可保持4小时的使用稳定性。
但是，从微生物学的角度来看，除非重新配制和填充输液袋的方法排除了微生物污染的风险，否则应在重新配制并填充输液袋后立即使用产品。
如果不立即使用，则用户应负责使用中的存储时间和条件。
冷藏并避光时，在小瓶和输液袋中的复原药物的总存储时间为24小时。然后可以在25°C以下的输液袋中存放4小时。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/6438/smpc
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Abraxane Trockensubstanz 100mg Durchstechflasche
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Paclitaxelum-Albuminum.
Hilfsstoff: Albumini humani.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung einer Infusionssuspension.
Jede Durchstechflasche enthält 100 mg bzw. 250 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.
Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension 5 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Abraxane ist indiziert für die Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms nach Versagen einer Chemotherapie oder Rezidiv innert 6 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie. In der Vortherapie sollte ein Anthrazyklin enthalten gewesen sein, es sei denn, es bestand eine klinische Kontraindikation.
Abraxane, in Kombination mit Gemcitabin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas.
Abraxane, in Kombination mit Carboplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Patienten, bei denen keine potentiell kurative Operation und/oder Strahlentherapie möglich ist und die sich nicht für eine zielgerichtete molekulare Therapie eignen.
Dosierung/Anwendung
Die Anwendung von Abraxane sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf Therapien mit Zytostatika spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen. Es soll nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden. Die rekonstituierte Abraxane-Suspension soll intravenös mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-Filter verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
Behandlung des Mammakarzinoms
Die empfohlene Dosis für Abraxane beträgt 260 mg/m2, gegeben als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen.
Dosisanpassung während der Behandlung des Mammakarzinoms
Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <0,50× 109/l über einen Zeitraum von einer Woche oder länger) oder schwerer sensorischer Neuropathie während der Abraxane-Therapie sollte die Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 220 mg/m2 reduziert werden. Bei Wiederauftreten einer schweren Neutropenie oder einer schweren sensorischen Neuropathie sollte die Dosis auf 180 mg/m2 herabgesetzt werden.
Abraxane sollte nicht angewendet werden, bis sich die Neutrophilenzahl auf >1,5× 109/l erholt hat. Bei einer sensorischen Neuropathie Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Besserung auf Grad 1 oder 2 erreicht wird, und bei allen nachfolgenden Zyklen muss die Dosis reduziert werden.
Adenokarzinom des Pankreas
Die empfohlene Dosis von Abraxane beträgt 125 mg/m2, verabreicht als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus. Die empfohlene Dosis von Gemcitabin beträgt 1'000 mg/m2 als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten unmittelbar im Anschluss an die Abraxane-Gabe an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus.
Dosisanpassungen während der Behandlung des Adenokarzinoms des Pankreas
Dosisstufenreduktionen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas
Febrile Neutropenie:Grad 3 oder 4
Dosen so lange nicht verabreichen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ wieder ≥1'500 ist; Behandlung mit nächstniedrigeren Dosisstufen wiederaufnehmena
Periphere Neuropathie:Grad 3 oder 4
Dosis bis Besserung auf ≤ Grad 1 nicht verabreichen;
Behandlung mit nächstniedrigerer Dosisstufe wiederaufnehmena
Mit derselben Dosis behandeln
Kutane Toxizität:Grad 2 oder 3
Dosen auf nächstniedrigere Dosisstufen reduzierena;bei Persistieren der UAW Behandlung absetzen
Gastrointestinale Toxizität:Mukositis oder Durchfall Grad 3
Dosen bis Besserung auf ≤ Grad 1 nicht verabreichen;Behandlung mit nächstniedrigeren Dosisstufen wiederaufnehmena
a Dosisstufenreduktionen siehe Tabelle oben „Dosisstufenreduktionen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas“
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Die empfohlene Dosis von Abraxane beträgt 100 mg/m2, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus. Die empfohlene Dosis von Carboplatin beträgt AUC = 6 mg•min/ml, verabreicht nur an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus, wobei mit der Verabreichung unmittelbar im Anschluss an die Abraxane-Gabe begonnen wird.
Dosisanpassugen während der Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms
Hämatologische Toxizitäten
Abraxane sollte an Tag 1 eines Zyklus erst verabreicht werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) ≥1'500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl ≥100'000 Zellen/mm3 beträgt. Für jede der nachfolgenden wöchentlichen Abraxane-Gaben muss die ANZ ≥500 Zellen/mm3 und die Thrombozytenzahl >50'000 Zellen/mm3 betragen; andernfalls ist die Dosis auszusetzen bis sich das Blutbild entsprechend erholt hat. Wenn sich das Blutbild erholt hat, wird die Dosierung in der folgenden Woche nach den Kriterien in Tabelle «Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» wiederaufgenommen. Die nachfolgende Dosis ist nur dann zu reduzieren, wenn die Kriterien in Tabelle «Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» erfüllt sind.
Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom
Bei kutaner Toxizität Grad 2 oder 3, Diarrhoe Grad 3 oder Mukositis Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Besserung der Toxizität auf ≤ Grad 1 erreicht ist, anschliessend wird die Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle «Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» wiederaufgenommen. Bei peripherer Neuropathie ≥ Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Rückbildung auf ≤ Grad 1 erreicht ist. Die Behandlung kann in nachfolgenden Zyklen nach den Vorgaben in Tabelle «Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wiederaufgenommen werden. Bei jeder anderen nicht-hämatologischen Toxizität Grad 3 oder 4 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Besserung der Toxizität auf ≤ Grad 2 erreicht ist, anschliessend wird die Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle «Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» wiederaufgenommen.
Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Abraxane bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht nachgewiesen. Daher wird Abraxane nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen empfohlen.
Ältere Patienten
Für Patienten ab 65 Jahren sind keine speziellen Dosisanpassungen erforderlich.
Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1 bis ≤1,5× ULN und Aspartataminotransferase [AST] ≤10× ULN) sind unabhängig vom Anwendungsgebiet keine Dosisanpassungen erforderlich. Die Patienten sind mit derselben Dosis zu behandeln wie Patienten mit normaler Leberfunktion.
Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom sowie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die eine mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤5× ULN und AST ≤10× ULN) haben, wird eine Dosisreduktion um 20% empfohlen. Sofern der Patient die Behandlung über mindestens zwei Zyklen verträgt, kann die reduzierte Dosis auf die für Patienten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis gesteigert werden.
Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion haben, liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor.
Bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN oder AST >10× ULN liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor, unabhängig vom Anwendungsgebiet.
Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 bis <90 ml/min) ist keine Anpassung der Initialdosis von Abraxane erforderlich. Es gibt keine ausreichenden Daten zur Empfehlung von Dosisanpassungen von Abraxane bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl von <1,5× 109/l.
Schwangerschaft und Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Abraxane ist eine Albumin-gebundene Nanopartikelformulierung von Paclitaxel. Abraxane soll nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden.
Hämatologie
Knochenmarksuppression (insbesondere Neutropenie) tritt unter Abraxane-Therapie häufig auf. Neutropenie ist dosisabhängig und eine dosisbegrenzende Toxizität. Während der Abraxane-Therapie muss das Blutbild regelmässig kontrolliert werden. Die Patienten sollten daher keine erneuten Abraxane-Behandlungszyklen erhalten, bis die Neutrophilenzahl wieder auf >1,5× 109/l, und die Thrombozytenzahl wieder auf >100× 109/l angestiegen ist.
Neuropathie
Sensorische Neuropathie tritt unter Abraxane-Therapie häufig auf, die Entwicklung schwerer Symptome ist weniger häufig. Bei einer Monotherapie mit Abraxane erfordert das Auftreten einer sensorischen Neuropathie Grad 1 oder 2 normalerweise keine Dosisreduktion. Entwickelt sich jedoch eine sensorische Neuropathie Grad 3, muss die Behandlung bis zur Besserung auf Grad 1 oder 2 eingestellt werden. Für die nachfolgenden Abraxane-Zyklen wird eine Reduzierung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Bei kombinierter Anwendung von Abraxane und Gemcitabin ist beim Auftreten einer peripheren Neuropathie ≥ Grad 3 Abraxane auszusetzen; die Behandlung mit Gemcitabin ist mit derselben Dosis fortzusetzen. Bei Besserung der peripheren Neuropathie auf Grad 0 oder 1 ist die Behandlung mit Abraxane in reduzierter Dosis wiederaufzunehmen.
Entwickelt sich bei kombinierter Anwendung von Abraxane und Carboplatin eine periphere Neuropathie Grad 3 oder höher, ist die Behandlung bis zur Besserung auf Grad 0 oder 1 auszusetzen, mit anschliessender Dosisreduktion für alle nachfolgenden Abraxane/Carboplatin-Zyklen.
Sepsis
Über Sepsis wurde bei Patienten mit oder ohne Neutropenie, die Abraxane in Kombination mit Gemcitabin erhielten, mit einer Rate von 5% berichtet. Komplikationen infolge der Grunderkrankung Pankreaskarzinom, insbesondere Gallenobstruktion oder das Vorhandensein eines Gallenstents, wurden als erhebliche begünstigende Faktoren identifiziert. Wenn sich bei einem Patienten Fieber entwickelt (unabhängig von der Neutrophilenzahl), soll eine Behandlung mit Breitbandantibiotika begonnen werden. Bei febriler Neutropenie ist die Behandlung mit Abraxane und Gemcitabin auszusetzen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ auf ≥1'500 angestiegen ist, anschliessend ist die Behandlung mit reduzierten Dosisstufen wiederaufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Pneumonitis
Über Pneumonitis wurde unter der Anwendung von Abraxane in Kombination mit Gemcitabin mit einer Rate von 4% berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis engmaschig zu überwachen. Nach Ausschluss einer infektiösen Ätiologie und Stellung der Diagnose Pneumonitis ist die Behandlung mit Abraxane und Gemcitabin dauerhaft abzusetzen und unverzüglich mit einer angemessenen Behandlung und unterstützenden Massnahmen zu beginnen.
Leberfunktionsstörung
Da die Toxizität von Paclitaxel bei eingeschränkter Leberfunktion erhöht sein kann, ist bei der Verabreichung von Abraxane bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko bestehen, insbesondere für Myelosuppression. Diese Patienten müssen, bezogen auf die Entwicklung einer schweren Myelosuppression, engmaschig überwacht werden.
Abraxane wird nicht empfohlen bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN oder AST >10× ULN. Ferner wird Abraxane nicht empfohlen bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5× ULN und AST ≤10× ULN) haben.
Überempfindlichkeit
In seltenen Fällen wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, einschliesslich sehr selten auftretender anaphylaktischer Reaktionen mit tödlichem Ausgang. Patienten, bei denen es zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Abraxane kommt, dürfen nicht erneut mit Paclitaxel behandelt werden.
Patienten ab 75 Jahren
Bei Patienten ab 75 Jahren ist sorgfältig abzuklären, ob sie Abraxane in Kombination mit Gemcitabin tolerieren können. Dabei sind insbesondere der Performance-Status, allfällige Komorbiditäten und ein erhöhtes Infektionsrisiko zu berücksichtigen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Interaktionen
Der Stoffwechsel von Paclitaxel wird zum Teil durch die Cytochrom‑P450‑Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir) oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin).
Paclitaxel und Gemcitabin haben keinen gemeinsamen Stoffwechselweg. Die Paclitaxel-Clearance wird primär bestimmt durch die von Cytochrom P450 2C8 und 3A4 vermittelte Metabolisierung mit anschliessender biliärer Exkretion, während Gemcitabin durch Cytidindeaminase inaktiviert und anschliessend mit dem Urin ausgeschieden wird. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Abraxane und Gemcitabin wurden beim Menschen nicht untersucht.
Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom wurde eine pharmakokinetische Studie mit Abraxane und Carboplatin durchgeführt. Dabei wurden zwischen Abraxane und Carboplatin keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Es gibt nur wenige Daten über die Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaft beim Menschen. Es besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaft schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Abraxane ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Patientin soll darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Abraxane eine Schwangerschaft zu vermeiden und, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sofort den behandelnden Arzt zu konsultieren.
Wie andere genotoxische Zytostatika kann Paclitaxel genotoxische Wirkungen haben. Männlichen Patienten, die mit Abraxane behandelt werden, wird angeraten, während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen ist Abraxane in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»)
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Abraxane hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Abraxane kann Nebenwirkungen verursachen wie Müdigkeit (sehr häufig) und Schwindel (häufig), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können. Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde oder schwindlig fühlen.
Unerwünschte Wirkungen
Die folgende Auflistung führt die Nebenwirkungen auf, die in Verbindung mit der Gabe von Abraxane als Monotherapie oder als Kombinationstherapie in Studien aufgetreten sind:
Abraxane als Monotherapie, bei jeder Dosis und Indikation (N = 1310), einschliesslich 229 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom, die in der pivotalen klinischen Phase-III Studie alle drei Wochen mit 260 mg/m2 Abraxane behandelt wurden;
Abraxane in Kombination mit Gemcitabin bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas (N = 485), einschliesslich 421 Patienten, welche im Rahmen der pivotalen Phase-III Studie mit 125 mg/m2 behandelt wurden, sowie 64 Patienten aus der Phase-I/II Studie (44 mit 125 mg/m2 und 20 mit 100 mg/m2 behandelte Patienten);
Abraxane in Kombination mit Carboplatin bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (N = 514), einschliesslich Patienten, welche im Rahmen der pivotalen Phase-III Studie mit 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus behandelt wurden.
Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Bei Nebenwirkungen, die in den verschiedenen Indikationen unterschiedlich häufig beobachtet wurden, ist jeweils die höchste Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10000, <1/1000; sehr selten: <1/10000.
Infektionen
Sehr häufig: Infektion der Harnwege (10,0%).
Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Bronchitis, Candidiasis, orale Candidiasis, Sepsis.
Gelegentlich: Infektion der unteren Atemwege, neutropenische Sepsis.
Selten: Infektion an der Injektionsstelle.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Neutropenie (51,0%), Anämie (45,0%), Thrombozytopenie (40,0%), Leukopenie (19,0%).
Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie, Panzytopenie.
Gelegentlich: Knochenmarksdepression, thrombotische thrombozytopenische Purpura.
Immunsystem
Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verringerter Appetit (38,0%), Dehydratation (23,0%), Gewichtsabnahme (14,0%), Hypokaliämie (14,0%).
Gelegentlich: Flüssigkeitsretention.
Psychiatrische Störungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (17,0%), Depression (13,0%), Angst (10,0%).
Nervensystem
Sehr häufig: Periphere Neuropathie# (54,0%), Dysgeusie (18,0%), Kopfweh (16,0%), Schwindel (14,0%).
Gelegentlich: Kraniale Nervenlähmung, Fazialislähmung.
Selten: Stimmbandlähmung.
# Die periphere Neuropathie wird anhand der Standardized MedDRA Query (SMQ, standardisierte MedDRA-Anfrage; breiter Gültigkeitsbereich), MedDRA Version 14.0, beurteilt. Eine SMQ ist eine Gruppierung mehrerer bevorzugter MedDRA-Begriffe, die sich auf einen medizinischen Befund beziehen.
Auge
Häufig: Erhöhte Tränensekretion, verschwommene Sicht, Sehstörungen.
Gelegentlich: Konjunktivitis, Keratitis, zystoides Makulaödem.
Herz
Häufig: Tachykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz.
Gelegentlich: Herzstillstand, Edema, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie, Sinus-Bradykardie, linksventrikuläre Dysfunktion.
Selten: Atrioventrikularblock.
Gefässe
Sehr häufig: Hypotonie (10,0%).
Häufig: Hypertonie, Flushing.
Atmungsorgane
Sehr häufig: Dyspnoe (19,0%), Husten (19,0%), Epistaxis (16,0%).
Häufig: Pleuraerguss, verstopfte Nase, Hämoptysis, Pneumonitis.
Gelegentlich: Pulmonale Embolie, trockener Rachen, trockene Nase.
Selten: Strahlungs-Pneumonitis.
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit (55,0%), Durchfall (45,0%), Erbrechen (36,0%) Verstopfung (32,0%), Bauchschmerzen (25,0%), Stomatitis (11,0%).
Häufig: Dyspepsie, Darmobstruktion, Kolitis, trockener Mund, Dysphagie.
Leber und Galle
Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (12,0%).
Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alkalinphosphatase im Blut, erhöhtes Bilirubin, Cholangitis.
Haut
Sehr häufig: Alopezie (73,0%), Ausschlag (28,0%).
Häufig: Pruritus, Nagelkrankheiten, Nagelverfärbung, trockene Haut, Erythem, Flush.
Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, makulopapulösen Ausschlag, Exfoliation der Haut, palmar‑plantare Erythrodysästhesie bei zuvor mit Capecitabin behandelten Patienten.
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Arthralgie (26,0%), Myalgie (24,0%), Schmerzen in den Extremitäten (15,0%), Rückenschmerzen (10,0%).
Häufig: Schmerzen in der Skelettmuskulatur, Muskelschwäche, Knochenschmerzen.
Niere und Harnwege
Häufig: Erhöhtes Kreatinin, akutes Nierenversagen.
Gelegentlich: Hämolytisch-urämisches Syndrom.
Allgemeine Störungen
Sehr häufig: Fatigue (62,0%), Periphere Ödeme (47,0%), Pyrexie (42,0%), Asthenie (21,0%), Schüttelfrost (13,0%), Entzündungen der Schleimhäute (11,0%).
Häufig: Brustschmerzen, Ödeme, Lethargie, Reaktion an der Injektionsstelle.
Gelegentlich: Unwohlsein, Paravasation an der Infusionsstelle, Entzündung an der Infusionsstelle, Ausschlag an der Infusionsstelle, Paravasation.
Selten: Recall-Phänomen.
Spezielle unerwünschte Wirkungen
Mammakarzinom (Abraxane als Monotherapie)
Die häufigsten Nebenwirkungen, welche bei 229 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom auftraten, die in der pivotalen klinischen Phase-III-Studie einmal alle drei Wochen mit 260 mg/m2 Abraxane behandelt wurden, waren Neutropenie (79%, Grad 4 bei 9%; febril bei vier Patienten), Anämie (46%), Lymphopenie (45%), Neurotoxizität (Grad 1 oder 2, 68%; Grad 3, 10%), Übelkeit (29%), Durchfall (25%), Alopezie (>80%, ausgeprägt >50%), Arthralgie (32%, schwerwiegend 6%), Myalgie (24%, schwerwiegend 7%), Asthenie oder Fatigue (40%).
Adenokarzinom des Pankreas (Abraxane in Kombination mit Gemcitabine)
Die häufigsten und wichtigsten Nebenwirkungen, welche bei 421 Patienten in der klinischen Phase-III-Studie, die an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus jeweils mit 125 mg/m2 Abraxane in Kombination mit Gemcitabin in einer Dosis von 1000 mg/m2 behandelt wurden, waren periphere Neuropathie (54%; Grad >3, 17%), Sepsis (5%), Pneumonitis (4%, 2 von 17 gemeldeten Fällen mit fatalem Ausgang).
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Abraxane in Kombination mit Carboplatin)
Die häufigsten und wichtigsten Nebenwirkungen, welche bei 514 Patienten in der klinischen Phase-III-Studie, die an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus jeweils mit 100 mg/m2 Abraxane in Kombination mit Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg•min/ml behandelt wurden, waren Alopezie (56%), Neutropenie (51%), Anämie (44%), Thrombozytopenie (40%), periphere Neuropathie (48%), Fatigue (25%), Übelkeit (27%), Verstopfung (16%), Durchfall (15%), Erbrechen (12%).
Überdosierung
Gegen eine Überdosierung mit Paclitaxel ist kein Antidot bekannt. Im Fall einer Überdosierung muss der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die am wichtigsten vorkommenden Toxizitäten wie Knochenmarkdepression, Mukositis und periphere Neuropathie gerichtet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01CD01
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Paclitaxel ist ein Antimikrotubuli-Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli durch Hemmung ihrer Depolymerisation stabilisiert. Diese Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von abnormen Mikrotubuli-Bündeln während des gesamten Zellzyklus und erzeugt multiple Mikrotubuli-Astern in der Mitose.
Abraxane enthält Paclitaxel, das an ca. 130 nm grosse Humanserumalbumin-Nanopartikel gebunden ist, so dass Paclitaxel in einem nicht-kristallinen, amorphen Zustand vorliegt. Nach intravenöser Verabreichung dissoziieren die Nanopartikel rasch zu löslichen, ca. 10 nm grossen, an Albumin gebundenen Paclitaxel-Komplexen. Es ist bekannt, dass Albumin die kaveoläre Transzytose von Plasmakomponenten in die Endothelzellen vermittelt und im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass die Gegenwart von Albumin den Transport von Paclitaxel durch die Endothelzellen fördert. Es wird angenommen, dass dieser vermehrte transendotheliale kaveoläre Transport durch den gp-60-Albuminrezeptor vermittelt wird und aufgrund des albuminbindenden Proteins SPARC (secreted protein acidic rich in cysteine) eine verstärkte Paclitaxel-Akkumulation im Bereich des Tumors auftritt.
Kliniche Wirksamkeit
Metastasiertes Mammakarzinom
Die Anwendung von Abraxane für metastasiertes Mammakarzinom wird durch Daten von 106 Patienten in zwei einarmigen unverblindeten Studien und von 454 Patienten, die in einer randomisierten Phase‑III‑Vergleichsstudie behandelt wurden, unterstützt.
Randomisierte Vergleichsstudie
Diese multizentrische Studie wurde bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom durchgeführt, die alle 3 Wochen eine Monotherapie mit Paclitaxel erhielten, entweder in Form von lösungsmittelhaltigem Paclitaxel 175 mg/m2 als 3-stündige Infusion mit Prämedikation zur Verhütung einer allergischen Reaktion (N = 225) oder in Form von Abraxane 260 mg/m2 als 30-minütige Infusion ohne Prämedikation (N = 229).
Bei der Aufnahme in die Studie hatten 64% der Patienten einen beeinträchtigten Allgemeinzustand (ECOG 1 oder 2), 79% hatten viszerale Metastasen und 76% hatten mehr als 3 Metastasestellen. 14% der Patienten hatten vorher noch keine Chemotherapie erhalten, 27% hatten nur eine adjuvante Chemotherapie, 40% nur wegen Metastasierung und 19% wegen Metastasierung und zur adjuvanten Behandlung. 59% der Patienten erhielten das Studienarzneimittel als Zweitlinien‑Therapie oder in späterer Therapielinie. 77% der Patienten hatten früher bereits Anthracycline erhalten. Patienten mit Taxan Vorbehandlung wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
Im primären Wirksamkeitsendpunkt Gesamtansprechrate (complete and partial response nach RECIST Kriterien) wurde bei Abraxane vs. Nicht albumingebundenes Paclitaxel mit 24,0% vs. 11,1%; p <0,001 ein statistisch signifikantes Ergebnis erzielt. Die mediane Zeit bis zur Progression der Krankheit betrug 5,0 vs. 2,7 Monate. Daten zum Gesamtüberleben liegen nicht vor.
In einer retrospektiven Auswertung der Studie war bei gegenüber Anthrazyklin refraktären Patienten PFS: 19,9 vs. 15,4 Wochen; p = 0,021 und das Gesamtüberleben 57,0 vs. 46,7 Wochen p = 0,047.
Adenokarzinom des Pankreas
Randomisierte Vergleichsstudie
In einer offenen, randomisierten, Studie wurde an 861 Patienten Abraxane/Gemcitabin mit der Gemcitabin-Monotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas verglichen. Abraxane wurde den Patienten (N = 431) als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 125 mg/m2 gefolgt von Gemcitabin als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 1'000 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus verabreicht. In der Vergleichstherapiegruppe wurde die Gemcitabin-Monotherapie den Patienten (N = 430) in Zyklus 1 in einer Dosis von 1'000 mg/m2 wöchentlich über 7 Wochen mit anschliessender 1-wöchiger Therapiepause und dann in Zyklus 2 und in weiteren Zyklen an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus (entsprechend der laut FI empfohlenen Dosis und des laut FI empfohlenen Dosierungsschemas) verabreicht.
Im primären Wirksamkeitsendpunkt Gesamtüberleben (OS) wurden für Abraxane/Gemcitabin vs. Gemcitabin mit 8,5 vs. 6,7 Monaten, HR 0,72 (CI 95% 0,617, 0,835), p <0,001 ein signifikanter Unterschied gezeigt. Die Sekundärendpunkte progressionsfreies Überleben (PFS) 5,5 vs. 3,7 Monate, HR 0,69 (CI 95% 0,581, 0,821) p <0,0001 und Gesamtansprechrate 23% vs. 7% p <0,0001 waren ebenfalls signifikant.
Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
Randomisierte Vergleichsstudie
Eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Studie wurde an 1052 Chemotherapie-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom Stadium IIIb/IV durchgeführt. Verglichen wurde in der Studie Abraxane in Kombination mit Carboplatin versus lösungsmittelhaltiges Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. Dreiundzwanzig Prozent der Patienten hatten einen Performance-Status von ECOG 0,76% der Patienten hatten einen Performance-Status von ECOG 1. Bei allen Patienten war der molekulare Genmutationsstatus unbekannt. Keiner der in Studie CA031 behandelten Patienten hatte zuvor eine zielgerichtete Therapie im Hinblick auf eine EGFR-Mutation oder EML4-ALK-Mutation erhalten. Abraxane wurde den Patienten (N = 521) als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosis von 100 mg/m2 an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus ohne Steroid-Prämedikation und ohne Prophylaxe mit Granulozyten-Kolonien-stimulierendem Faktor verabreicht. Unmittelbar nach dem Ende der Abraxane-Gabe wurde Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg•min/ml nur an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus intravenös verabreicht. Lösungsmittelhaltiges Paclitaxel wurde den Patienten (N = 531) als intravenöse Infusion über 3 Stunden in einer Dosis von 200 mg/m2 mit Standard-Prämedikation verabreicht; unmittelbar im Anschluss daran wurde Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg•min/ml intravenös verabreicht. Beide Arzneimittel wurden an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus verabreicht. In beiden Studienarmen wurde die Behandlung bis zum Progress oder bis zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Die Patienten erhielten in beiden Studienarmen im Median 6 Behandlungszyklen.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate, definiert als der prozentuale Anteil von Patienten, die ‒ basierend auf einer unabhängigen, zentralen, verblindeten radiologischen Befundung anhand der RECIST-Leitlinien ‒ eine objektive bestätigte komplette oder partielle Remission erreichten. Die Patienten im Abraxane/Carboplatin-Arm wiesen eine im Vergleich zu den Patienten im Kontrollarm signifikant höhere Gesamtansprechrate auf: 33% versus 25%, p = 0,005. Zwischen den beiden Behandlungsarmen bestand beim progressionsfreien Überleben (PFS; erhoben durch verblindete radiologische Befundung) und Gesamtüberleben (OS) kein statistisch signifikanter Unterschied. Eine Nichtunterlegenheitsanalyse wurde für progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) durchgeführt, mit einer vorgegebenen Nichtunterlegenheitsgrenze von 15%. Das Nichtunterlegenheitskriterium wurde sowohl für PFS als auch für OS erfüllt. Das mediane OS betrug 12,1 Monate im Abraxane/Carboplatin-Arm und 11,2 Monate im Kontrollarm.
Pharmakokinetik
Absorption
Die Wirkstoff-Exposition (AUCs) war über einen Bereich von 80 bis 300 mg/m2 dosisproportional.
Distribution
Das Gesamtverteilungsvolumen betrug 1741 l.
Paclitaxel liegt in Plasmakonzentrationen von 0,1 bis 50 μg/ml an Albumin gebunden vor.
Nach der Abraxane-Gabe bei Patienten mit soliden Tumoren wird Paclitaxel gleichmässig in Blutzellen und Plasma verteilt und in hohem Masse an Plasmaproteine (94%) gebunden. In einer intra-individuellen Vergleichsstudie war die Fraktion von freiem Paclitaxel unter Abraxane signifikant höher (6,2%) als unter lösungsmittelhaltigem Paclitaxel (2,3%). Dies führte zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber ungebundenem Paclitaxel bei Abraxane im Vergleich zu lösungsmittelhaltigem Paclitaxel, obwohl die Gesamtexposition vergleichbar ist.
Metabolismus
In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und Gewebeschichten zeigten, dass Paclitaxel in erster Linie zu 6α-Hydroxypaclitaxel (durch CYP2C8) sowie zu den beiden Nebenmetaboliten 3'-p-Hydroxypaclitaxel und 6α,3'-p-Dihydroxypaclitaxel (durch CYP3A4) metabolisiert wird. In vitro wurde die Metabolisierung von Paclitaxel zu 6α-Hydroxypaclitaxel zwar von einer Reihe von Substanzen (Ketoconazol, Verapamil, Diazepam, Chinidin, Dexamethason, Ciclosporin, Teniposid, Etoposid und Vincristin) gehemmt, doch waren die eingesetzten Konzentrationen höher als die in vivo nach Gabe üblicher therapeutischer Dosen gemessenen. Testosteron, 17α-Ethinylestradiol, Retinolsäure und Quercetin, ein spezifischer CYP2C8-Inhibitor, hemmten die Bildung von 6α-Hydroxypaclitaxel in vitro ebenfalls.
Elimination
Im klinischen Dosisbereich von 80 bis 300 mg/m2 liegt die mittlere Plasmaclearance von Paclitaxel zwischen 13 und 30 l/h/m2 und die mittlere terminale Halbwertszeit zwischen 13 und 27 Stunden.
Weniger als 1% der verabreichten Gesamtdosis wurde mit dem Urin in Form der Metabolite 6α-Hydroxypaclitaxel und 3'-p-Hydroxypaclitaxel ausgeschieden. Die Ausscheidung mit den Fäzes beträgt etwa 20% der verabreichten Gesamtdosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.
Ältere Patienten
In die populationspharmakokinetische Analyse von Abraxane wurden Patienten im Alter von 24 bis 85 Jahren einbezogen und zeigte, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und die systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel hat.
Eingeschränkte Nierenfunktion
In die populationspharmakokinetische Analyse wurden Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min [n = 65]) und solche mit vorbestehender leichter (≥60 bis <90 ml/min [n = 61), mässiger (≥30 bis <60 ml/min [n = 23]) oder starker (<30 ml/min [n=1]) Einschränkung der Nierenfunktion einbezogen. Eine leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sind die Daten zur Pharmakokinetik nicht ausreichend und für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Populationspharmakokinetik von Abraxane wurde bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. In diese Analyse wurden Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 130) und solche mit vorbestehender leichter (n = 8), mässiger (n = 7) oder starker (n = 5) Einschränkung der Leberfunktion (entsprechend den Kriterien der NCI Organ Dysfunction Working Group) einbezogen. Die Ergebnisse zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1 bis ≤1,5× ULN und Aspartataminotransferase [AST] ≤10× ULN) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel hat. Patienten mit mässig (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤3× ULN und AST ≤10× ULN) oder stark (Gesamtbilirubin >3 bis ≤5× ULN und AST ≤10× ULN) eingeschränkter Leberfunktion weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Abnahme der maximalen Eliminationsrate von Paclitaxel um 22% bis 26% und eine Zunahme der mittleren AUC von Paclitaxel um etwa 20% auf. Eine Einschränkung der Leberfunktion hat keinen Einfluss auf die mittlere Cmax von Paclitaxel.
Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell weist nach Korrektur für die Abraxane-Exposition auf keine Korrelation zwischen Leberfunktion (gezeigt anhand des Albuminspiegels oder Gesamtbilirubinwerts in der Ausgangslage) und Neutropenie hin. Für Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN und für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor. Siehe Abschnitt Dosierung.
Weitere intrinsische Faktoren
Populationspharmakokinetische Analysen von Abraxane weisen darauf hin, dass Körpergewicht (40 bis 143 kg), Körperoberfläche (1,3 bis 2,4 m2), Geschlecht, Ethnie (asiatisch vs. weiss) und Art der soliden Tumoren keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und Cmax) von Paclitaxel haben.
Präklinische Daten
Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Paclitaxel liegen nicht vor. Ausgehend von der veröffentlichten Literatur ist Paclitaxel jedoch aufgrund seines pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus ein potenziell karzinogener und genotoxischer Wirkstoff. Paclitaxel hat sich in vitro (Chromosomaberrationen in menschlichen Lymphozyten) und in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) als clastogen erwiesen. Paclitaxel war in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) genotoxisch, induzierte jedoch keine Mutagenität im Ames-Test oder im Hypoxanthin-Guaninphosphoribosyltransferase-(CHO/HGPRT)-Genmutationsassay an ovarialen Zellen des chinesischen Hamsters.
Die Gbe von Paclitaxel an Ratten an den Trächtigkeitstagen 7 bis 17 in Dosen von 6 mg/m2 (etwa 0,07-Faches der humanen klinischen Exposition bezogen auf die AUC) führte zu Embryo- und Fetotoxizität.
Paclitaxel führte bei Ratten in Dosierungen unterhalb der menschlichen therapeutischen Dosis zu herabgesetzter Fertilität und fetaler Toxizität. Tierversuche zeigten irreversible toxische Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane bei klinisch relevanten Expositionsspiegeln.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Abraxane darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
In der Originalverpackung, nicht über 25 °C vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Lagerung im Kühlschrank und Einfrieren des Arzneimittels beeinträchtigt die Stabilität nicht.
Stabilität der rekonstituierten Suspension in der Durchstechflasche:
Nach Rekonstitution sollte die Suspension sofort in einen leeren Infusionsbeutel injiziert werden (siehe Hinweise für die Handhabung und Entsorgung). Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 2–8 °C im Originalkarton und vor hellem Licht geschützt über 24 Stunden nachgewiesen. Im Reinraum kann auch ein anderer Lichtschutz verwendet werden.
Stabilität der rekonstituierten Suspension im Infusionsbeutel:
Die rekonstituierte Suspension im Infusionsbeutel sollte sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität bis zur Anwendung wurde bei 2–8 °C vor hellem Licht geschützt über 24 Stunden nachgewiesen.
Die gesamte Aufbewahrungszeit in der Durchstechflasche und im Infusionsbeutel beträgt 24 Stunden, wenn das rekonstituierte Arzneimittel gekühlt und vor hellem Licht geschützt wird. Im Anschluss kann die Suspension im Infusionsbeutel für 4 Stunden bei Temperaturen von maximal 25 °C gelagert werden. Aus mikrobiologischer Sicht wird empfohlen die rekonstituierte Suspension sofort nach der Zubereitung zu verwenden.
Hinweise für die Handhabung und Entsorgung
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung von Abraxane, der Zubereitung der Infusionssuspension und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Vorsichtsmassnahmen für die Zubereitung und Anwendung
Paclitaxel ist ein zytotoxisches antikarzinogenes Arzneimittel, und wie auch bei anderen potenziell toxischen Stoffen ist beim Umgang mit Abraxane Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe, Schutzbrille und Schutzkleidung zu tragen. Wenn die Suspension mit der Haut in Berührung kommt, sollte die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei einem Kontakt mit den Schleimhäuten sollten die Schleimhäute gründlich mit Wasser gespült werden. Abraxane sollte nur von Personal zubereitet und angewendet werden, das im Umgang mit Zytostatika angemessen geschult wurde. Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen Abraxane nicht handhaben.
Wegen der Möglichkeit einer Extravasation empfiehlt es sich, die Infusionsstelle während der Verabreichung des Arzneimittels engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine Begrenzung der Abraxane-Infusionsdauer auf 30 Minuten, wie angegeben, vermindert die Wahrscheinlichkeit infusionsbedingter Reaktionen.
Rekonstitution und Gabe des Arzneimittels
Abraxane wird als steriles lyophilisiertes Pulver geliefert und muss vor der Verwendung rekonstituiert werden. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension 5 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.
Für die Rekonstitution von 100 mg Abraxane werden unter Verwendung einer sterilen Spritze langsam über einen Zeitraum von mindestens 1 Minute 20 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid‑Infusionslösung in eine Abraxane‑Durchstechflasche injiziert. Die Lösung muss gegen die Innenwand der Durchstechflasche gespritzt werden. Die Lösung darf nicht direkt auf das Pulver gespritzt werden, da dies zur Schaumbildung führt.
Für die Rekonstitution von 250 mg Abraxane werden unter Verwendung einer sterilen Spritze langsam über einen Zeitraum von mindestens 1 Minuten 50 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid‑Infusionslösung in eine Abraxane‑Durchstechflasche injiziert. Die Lösung muss gegen die Innenwand der Durchstechflasche gespritzt werden. Die Lösung darf nicht direkt auf das Pulver gespritzt werden, da dies zur Schaumbildung führt.
Nach vollständiger Zugabe der Lösung sollte die Durchstechflasche mindestens 5 Minuten ruhen, um eine gute Benetzung des Feststoffes zu gewährleisten. Dann sollte die Durchstechflasche für mindestens 2 Minuten langsam und vorsichtig geschwenkt und/oder invertiert werden, bis eine komplette Resuspension des Pulvers erfolgt ist. Eine Schaumbildung muss vermieden werden. Im Falle eines Schäumens oder Klumpens muss die Lösung mindestens 15 Minuten stehen gelassen werden, bis sich der Schaum gesetzt hat.
Die rekonstituierte Suspension sollte milchig und homogen sein und keine sichtbaren Ausfällungen aufweisen. Falls Ausfällungen oder Sinkstoffe sichtbar sind, muss die Durchstechflasche erneut sanft invertiert werden, um vor der Anwendung eine komplette Resuspension zu erzielen. Ein leichtes Absetzen der rekonstituierten Suspension ist möglich. Vor dem Gebrauch sollte die komplette Resuspension durch leichtes Schwenken sichergestellt werden.
Bei sichtbaren Ausfällungen sollte die rekonstituierte Suspension verworfen werden.
Das für den Patienten notwendige exakte Gesamtdosisvolumen der 5 mg/ml‑Suspension wird berechnet und die entsprechende Menge des rekonstituierten Abraxane in einen leeren, sterilen PVC- oder Nicht-PVC-Infusionsbeutel injiziert.
Die Verwendung von Medizinprodukten, welche Silikonöl als Gleitmittel enthalten (d.h. Spritzen und Infusionsbeutel), zur Rekonstitution und Verabreichung von Abraxane kann zur Bildung proteinöser Fäden führen. Verabreichen Sie Abraxane mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-Filter, um eine Verabreichung dieser Fäden zu vermeiden. Die Anwendung eines 15-μm-Filters entfernt die Fäden und verändert die physikalischen und chemischen Eigenschaften des rekonstituierten Produktes nicht.
Die Verwendung von Filtern mit einer Porengrösse von weniger als 15 µm kann zum Verstopfen des Filters führen.
Eine Verwendung spezieller Di(2-Ethylhexyl)phthalat (DEHP)‑freier Lösungsbehältnisse oder Infusionsbestecke ist für die Zubereitung oder Gabe der Abraxane‑Infusionen nicht erforderlich.
Zulassungsnummer
63182 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Celgene GmbH, Zürich.