部份中文凡德他尼处方资料（仅供参考）
商品名：Caprelsa Comprimé
英文名：Vandetanib
中文名：凡德他尼薄膜片
生产商：赛诺菲-安万特
药品简介
近日，新药Caprelsa（Vandetanib）获得欧洲委员会批准上市，这种新药是一种口服的激酶抑制剂，也是第一个获批的治疗甲状腺髓样癌（medullary thyroid cancer，MTC）的有效的药物。
作用机制
Vandetanib是一种有效的血管内皮生长因子受体 2（VEGFR-2 也称为包含激酶插入结构域的受体 [KDR]）、表皮生长因子受体 (EGFR) 和 RET 酪氨酸激酶抑制剂。Vandetanib还是血管内皮受体-3酪氨酸激酶的亚微摩尔抑制剂。
Vandetanib在体外血管生成模型中抑制VEGF刺激的内皮细胞迁移、增殖、存活和新血管形成。此外，vandetanib抑制肿瘤细胞和内皮细胞中表皮生长因子(EGF)刺激的EGF受体酪氨酸激酶。Vandetanib在体外抑制EGFR依赖性细胞增殖和细胞存活。Vandetanib还抑制野生型和大多数突变、活化形式的RET，并显着抑制体外MTC细胞系的增殖。
体内凡德他尼给药降低了肿瘤细胞诱导的血管生成、肿瘤血管通透性、肿瘤微血管密度，并抑制了无胸腺小鼠中一系列人类异种移植肿瘤模型的肿瘤生长。Vandetanib还抑制体内MTC异种移植肿瘤的生长。
vandetanib在局部晚期或转移性MTC中的确切作用机制尚不清楚。
适应症
Caprelsa适用于治疗不可切除的局部晚期或转移性疾病患者的侵袭性和有症状的甲状腺髓样癌 (MTC)。
Caprelsa适用于成人、儿童和5岁及以上的青少年。
对于转染期间重排(RET)突变未知或为阴性的患者，在做出个体治疗决定之前应考虑可能较低的获益。
用法与用量
每个处方只允许供应一份。为了进一步供应，需要一个新的处方。
如果错过剂量，应在患者记住后立即服用。如果距离下一次给药少于12小时，患者不应服用错过的剂量。患者不应服用双倍剂量（同时服用两剂）来弥补忘记的剂量。
必须向接受Caprelsa治疗的患者提供患者警报卡并告知 Caprelsa 的风险（另见包装宣传单）。
成人患者MTC的剂量学
推荐剂量为每天一次300毫克，每天大约在同一时间服用或不服用食物。
成人MTC患者的剂量调整
在开始治疗前应仔细评估QTc间期。在不良事件(CTCAE)3级或更高毒性或ECG QTc间期延长的通用术语标准的情况下，应至少暂时停止使用凡德他尼，并在毒性消退或改善至CTCAE级时以减少的剂量恢复。每日300毫克的剂量可减至200毫克（两片 100毫克片剂），必要时可减至100毫克。必须适当监测患者。由于半衰期为19天，包括QTc间期延长在内的不良反应可能无法迅速解决。
儿科MTC患者的剂量学
儿科患者的剂量应以BSA为基础，单位为mg/m2。必须向接受Caprelsa治疗的儿科患者和患者的护理人员提供给药指南，并告知初始处方和每次后续剂量调整时要服用的正确剂量。
推荐的给药方案和剂量调整见表1。
儿科MTC患者的剂量列线图
BSA(平方米)   起始剂量(平方米)  起始剂量8周后   剂量减少(平方米)
                                耐受良好时的剂
                                量增加(平方米)
0.7-<0.9        每隔一天100        每天100          --
0.9-<1.2          每天100         7天时间表：      每隔一天100
                                100-200-100-200
                                 -100-200-100
1.2-<1.6         7天时间表：      每隔一天200       每隔一天100
              100-200-100-200
                -100-200-100
≥1.6            每隔一天200      每隔一天300      7天时间表：
                                                 100-200-100-200
                                                   -100-200-100
a 起始剂量是应该开始治疗的剂量
b 在儿科患者的临床研究中未使用高于150mg/m2的凡德他尼剂量
c 出现需要减少剂量的不良反应的患者应停止服用凡德他尼至少一周。当完全从不良反应中恢复后，可以减少剂量恢复给药
儿童 MTC 患者的剂量调整
• 如果出现CTCAE3级或更高毒性或ECG QTc间期延长，应至少暂时停止vandetanib给药，并在毒性消退或改善至CTCAE1级时以降低剂量重新开始给药。
• 使用起始剂量（表1中的a）的患者应重新开始使用降低的剂量（表1中的 c）。
• 接受增加剂量（表1中的b）的患者应重新开始使用起始剂量（表1中的a）。如果出现其他常见的不良事件术语标准(CTCAE)3级或更高毒性或ECG QTc间期延长，则应至少暂时停止使用Caprelsa给药，并在出现毒性时以减少的剂量（表1中的c）重新开始给药已解决或提高到CTCAE 1级。
• 如果发生CTCAE 3级或更高毒性或ECG QTc间期延长的进一步事件，应永久停止vandetanib给药。必须适当监测患者。由于半衰期为19天，包括QTc间期延长在内的不良反应可能无法迅速解决。
期间Vandetanib可给药直至疾病进展或直至继续治疗的益处不再超过其风险，从而考虑与肿瘤状态临床稳定程度相关的不良事件的严重程度。
特殊患者人群
儿科人群
Caprelsa不应给予5岁以下的儿童。Caprelsa在5岁以下儿童中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
目前尚无9岁以下遗传性MTC儿科患者的经验。5-18岁患者应根据表1中的列线图给药。在儿科患者的临床研究中尚未使用高于150mg/m的凡德他尼剂量。
老年
老年患者无需调整起始剂量。凡德他尼在75岁以上 MTC 患者中的临床数据有限。
成年MTC患者的肾功能损害
在有轻度、中度和重度肾功能不全的志愿者中进行的一项药代动力学研究表明，在轻度、中度（肌酐清除率≥30至<50ml/min) 和基线时的严重（清除率低于30毫升/分钟）肾功能损害。
临床数据表明，轻度肾功能损害患者无需改变起始剂量。中度肾功能不全患者300mg的数据有限：6名患者中有5名需要将剂量降至200mg。中度肾功能不全患者的起始剂量可减至200mg；然而，200mg的安全性和有效性尚未确定。不推荐凡德他尼用于重度肾功能不全患者，因为重度肾功能不全患者的数据有限，且安全性和有效性尚未确定。
儿童MTC患者的肾功能损害
在有肾功能不全的儿科患者中没有使用凡德他尼的经验。考虑到成年肾功能不全患者的可用数据：
• 对于轻度肾功能不全的儿科患者，不建议改变起始剂量
• 表1中指定的减少剂量可用于中度肾功能不全的儿科患者。医生需要对患者进行个体化管理，尤其是 BSA 低的儿科患者。
• 严重肾功能不全的儿科患者不推荐使用凡德他尼
肝功能损害
不推荐凡德他尼用于有肝功能损害的成人和儿童患者（血清胆红素大于参考范围上限（ULRR）的1.5倍，该标准不适用于患有吉尔伯特病和丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶的患者）AST)，或碱性磷酸酶(ALP)大于2.5倍ULRR，或大于5.0倍ULRR，如果医生判断与肝转移有关），因为肝功能不全患者的数据有限，安全性和有效性未建立。
来自志愿者的药代动力学数据表明，轻度、中度或重度肝功能不全的患者不需要改变起始剂量。
给药方法
对于吞咽困难的患者，可以将凡德他尼片剂分散在半杯非碳酸饮用水中。不得使用其他液体。将片剂滴入水中，不要压碎，搅拌直至分散（大约10分钟），然后立即吞咽所得的分散体。玻璃杯中的任何残留物都应与半杯水混合并吞下。液体也可以通过鼻胃管或胃造口管给药。
禁忌症
• 对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
• 先天性长QTc综合征。
• QTc间期超过480毫秒的患者。
• 凡德他尼与下列已知可延长QTc间期和/或诱发尖端扭转型室速的药物合用：砷、西沙必利、红霉素静脉注射(IV)、托瑞米芬、咪唑斯汀、莫西沙星、IA类和III类抗心律失常药。
• 母乳喂养。
保质期
4年。
储存的特别注意事项
不要储存在30°C以上。
容器的性质和内容
PVC/PVDC/Alu 泡罩，用铝箔密封，每个泡罩包含30片薄膜包衣片。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/7590/smpc
https://sante.lefigaro.fr/medicaments/2206680-caprelsa-100mg-cpr-30
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Caprelsa 100 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30
Caprelsa
Caprelsa est un médicament sous forme de comprimé pelliculé (30) à base de Vandétanib (100 mg).
Autorisation de mise sur le marché le 14/02/2012 par SANOFI AVENTIS FRANCE au prix de 3535,23€.
Posologie et mode d'administration
Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du CMT et dans l'utilisation des médicaments anticancéreux et expérimenté dans l'évaluation des électrocardiogrammes (ECG).
Une seule délivrance par prescription est autorisée. Pour une délivrance supplémentaire, une nouvelle prescription est requise.
En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être prise aussitôt que le patient s'en rend compte. Si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose omise.
Les patients ne doivent pas prendre une dose double (deux doses en même temps) afin de compenser la dose oubliée.
Les patients traités par Caprelsa doivent avoir en leur possession la Carte d'Alerte pour le Patient et être informés des risques de Caprelsa (voir également la notice).
Posologie pour les patients adultes atteints de CMT
La dose recommandée est de 300 mg à prendre une fois par jour, avec ou sans aliment, à peu près à la même heure chaque jour.
Ajustements posologiques chez les patients adultes atteints de CMT
L'intervalle QTc doit être soigneusement évalué avant l'initiation du traitement. En cas de toxicité de grade 3 évaluée selon les Critères de Terminologie Standards pour les Evènements Indésirables (CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events) ou d'une toxicité supérieure ou d'un allongement de l'intervalle QTc à l'ECG, l'administration du vandétanib doit être au moins temporairement arrêtée, et reprise à une dose réduite quand la toxicité a disparu ou s'est améliorée au grade CTCAE 1 (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La dose quotidienne de 300 mg peut être réduite à 200 mg (deux comprimés de 100 mg), puis à 100 mg si nécessaire. Le patient doit être surveillé de manière appropriée. Etant donné la demi-vie de 19 jours, les effets indésirables dont l'allongement de l'intervalle QTc peuvent ne pas se résoudre rapidement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Posologie pour les patients pédiatriques atteints de CMT
Chez les patients pédiatriques, la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle en mg/m2. Les patients pédiatriques traités par Caprelsa et les personnels soignants doivent avoir à disposition le guide posologique. Ils doivent être informés de la posologie initiale conforme à la prescription initiale et de toute adaptation posologique ultérieure. Les schémas posologiques recommandés et les adaptations posologiques sont présentés dans le Tableau 1.
Tableau 1 : Nomogramme posologique pour les patients pédiatriques atteints de CMT
Surface corporelle (m2)
Posologie initiale (mg)a
Augmentation posologique (mg)b
en cas de bonne tolérance
après 8 semaines à la posologie initiale
Réduction posologique (mg) c
0,7 - < 0,9
100 tous les deux jours
100 par jour
-
0,9 - < 1,2
100 par jour
Schéma sur 7 jours:
100-200-100-200-100-200-
100
100 tous les deux jours
1,2 - < 1,6
Schéma sur 7 jours: 100-200-100-200-100-
200-100
200 par jour
100 par jour
≥ 1,6
200 par jour
300 par jour
Schéma sur 7 jours:
100-200-100-200-
100-200-100
a La posologie initiale est la dose à administrer au début du traitement.
b Les doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été administrées aux patients pédiatriques pendant les études cliniques
c Les patients qui présentent un effet indésirable nécessitant une réduction posologique doivent suspendre le vandétanib
pendant au moins une semaine. Le traitement peut être repris à dose réduite après résolution de l'effet indésirable.
Ajustements posologiques chez les patients pédiatriques atteints de CMT
En cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon le CTCAE ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, interrompre l'administration de vandétanib jusqu'à résolution totale de la toxicité
ou diminution à un grade1 du CTCAE puis reprise du traitement par vandétanib à une dose réduite.
Les patients traités à la dose initiale (a dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à une dose réduite (c dans le Tableau 1).
Les patients traités à une dose augmentée (b dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à la dose initiale (a dans le Tableau 1). En cas de nouvelle toxicité de grade 3 ou supérieur selon les critères de terminologie commune pour les évènements indésirables (CTCAE) ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, interrompre le traitement par Caprelsa jusqu'à résolution totale de la toxicité ou diminution au grade 1 du CTCAE puis reprise du traitement à une dose réduite (c dans le Tableau 1).
En cas de récidive d'un effet indésirable de grade 3 ou supérieur ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, l'administration du vandétanib doit être interrompue définitivement.
Le patient devra être surveillé de manière appropriée. Etant donné que la demi-vie du vandétanib est de 19 jours, il est possible que la résolution des événements indésirables y compris les allongements de l'intervalle QTc ne s'observe pas rapidement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Durée du traitement
Le vandétanib peut être administré jusqu'à progression de la maladie ou tant que le bénéfice de la poursuite du traitement reste supérieur aux risques encourus, en tenant compte de la gravité des évènements indésirables par rapport au degré de stabilisation clinique de l'état tumoral (voir rubrique Effets indésirables).
Populations particulières de patients Population pédiatrique
Caprelsa ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 5 ans. La sécurité et l'efficacité de Caprelsa chez les enfants de moins de 5 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Aucune expérience n'est disponible chez des patients pédiatriques de moins de 9 ans atteints d'un CMT héréditaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients âgés de 5 à 18 ans doivent recevoir une posologie conformément au nomogramme du Tableau 1. Les posologies de vandétanib supérieures à 150 mg/m2 n'ont pas été utilisées au cours des études cliniques chez les patients pédiatriques.
Sujet âgé
Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise chez les patients âgés. Les données cliniques avec le vandétanib sont limitées chez les patients de plus de 75 ans avec un CMT.
Insuffisance rénale chez les patients adultes avec un CMT
Une étude de pharmacocinétique chez des volontaires avec une insuffisance rénale légère, modérée et sévère montre que l'exposition au vandétanib après une dose unique est augmentée respectivement jusqu'à 1,5 - 1,6 et 2 fois chez les patients avec une insuffisance rénale légère, modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min) et sévère (clairance inférieure à 30 ml/min) à l'état initial (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des données cliniques suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale légère. Il y a des données limitées avec
300 mg chez des patients avec une insuffisance rénale modérée : la dose a dû être diminuée à 200 mg chez 5 des 6 patients. La dose initiale pourrait être réduite à 200 mg en cas d'insuffisance rénale modérée ; la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont cependant pas été établies avec 200 mg (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Le vandétanib est déconseillé chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, en raison de données limitées chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, et du fait que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies.
Insuffisance rénale chez les patients pédiatriques avec un CMT
Aucune expérience sur l'utilisation du vandétanib chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale n'est disponible. Au regard des données disponibles chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale :
Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale légère.
Une réduction posologique telle que spécifiée dans le Tableau 1 peut être utilisée chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale modérée. Une prise en charge individuelle du patient sera requise par le médecin, notamment chez les patients pédiatriques de faible surface corporelle.
Le vandétanib n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale sévère.
Insuffisance hépatique
Les données disponibles sur l'utilisation du vandétanib chez les patients adultes et pédiatriques atteints d'une insuffisance hépatique sont limitées. Dans cette population de patients atteins d'une insuffisance hépatique (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale (LSN), critère ne s'appliquant pas aux patients atteints de la maladie de Gilbert et présentant un taux d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou de phosphatases alcalines (PAL) supérieur à 2,5 fois la limite supérieure de la normale ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale si le médecin estime que ce taux est lié à des métastases hépatiques), Le vandétanib n'est pas recommandé, puisque sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies dans cette population. (Voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Mode d'administration
Pour les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés de vandétanib peuvent être dispersés dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis sans l'écraser dans l'eau, remué jusqu'à ce qu'il soit dispersé (environ 10 minutes) et la dispersion obtenue bue immédiatement. Tout résidu dans le verre doit être mélangé avec un demi-verre d'eau et bu. Le liquide peut également être administré par une sonde nasogastrique ou de gastrostomie.
Le comprimé pelliculé de Caprelsa 300 mg est ovale, biconvexe, blanc et porte l'impression « Z300 » sur une face
Durée et précautions particulières de conservation
Durée de conservation :
4 ans.
Précautions particulières de conservation :
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Plaquettes en PVC/PVDC/Alu, scellées par une feuille d'aluminium, contenant chacune 30 comprimés pelliculés.