部份中文雷莫芦单抗处方资料（仅供参考）
英文名：Ramucirumab
商品名：Cyramza Injection
中文名：雷莫芦单抗注射溶液
生产商：礼来公司
药品简介
Cyramza（ramucirumab）是一种抗血管生成药物。它是一种血管内皮生长因子（VEGF）受体2拮抗剂，通过特异性结合该位点，阻止VEGF受体的配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合，从而阻止VEGF受体2的激活。
Cyramza（ramucirumab）被批准四种肿瘤的适应症：（1）CYRAMZA作为单一药物或与紫杉醇联合用于治疗晚期或转移性胃，胃或胃食管连接处（GEJ）腺癌，并在先前使用氟嘧啶或含铂化疗期间或之后发生疾病进展的患者。（2）CYRAMZA与多西紫杉醇联合用于治疗转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，铂类化疗或之后有疾病进展。与多烯紫杉醇联用，为治疗转移非小细胞肺癌用或基于铂化疗后疾病进展。有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变患者用FDA-批准的治疗对这些畸变接受CYRAMZA治疗以前应有疾病进展。（3）CYRAMZA 与FOLFIRI（伊立替康，亚叶酸和5-氟尿嘧啶）联合应用，用于治疗先前接受贝伐单抗，奥沙利铂和氟嘧啶治疗的患有转移性结肠直肠癌（mCRC）的患者。（4）CYRAMZA® (ramucirumab) 单药用于肝细胞癌（HCC）患者二线治疗。
药理类别：ramucirumab
药理类别：抗癌药物
结构式
是一与血管内皮生长因子受体2（VEGFR 2）专一性结合之人类重组IgG1单株抗体。CYRAMZA的分子量大约是147kDa。CYRAMZA由基因工程哺乳动物NS0细胞生产。
UpToDate UpToDate连结
药理作用
Ramucirumab是血管内皮生长因子受体2（VEGFR 2）拮抗剂，与VEGFR 2结合并与其其与VEGFR配体（配体）-VEGF-A，VEGF-C和VEGF-D的结合。抑制配体刺激VEGFR 2活化，以及抑制配体诱发的增生活性和人类肾细胞的移动。Ramucirumab在体内动物试验中表现出抑制血管新生的作用。
适应症
1.胃癌
雷莫昔单抗并用紫杉醇适用于治疗正接受或接受过氟嘧啶和铂化学治疗仍疾病恶化之晚期或转移性胃腺癌（或胃食道接合处腺癌）。
Ramucirumab单一药物适用于治疗正接受或接受过氟嘧啶或铂化学治疗仍疾病恶化，且不适合接受含紫杉醇药物治疗之晚期或转移性胃腺癌（或胃食道接合处腺癌）。
2.非小细胞肺癌（NSCLC）
Ramucirumab并用erlotinib适用于第一线治疗具有表皮生长因子受体（EGFR）突变之转移性非小细胞肺癌。
雷米昔单抗并用多西他赛适用于治疗正接受或接受过含铂化学治疗仍疾病恶化之局部晚期或转移性非小细胞肺癌。
3.大肠直肠癌
Ramucirumab并用FOLFIRI（伊立替康，叶酸和5-氟尿嘧啶）适用于治疗正接受或接受过贝伐单抗，奥沙利铂和氟嘧啶治疗仍为疾病恶化之转移性大肠癌（mCRC）。
4.肝细胞癌（HCC）
Ramucirumab单一疗法适用于治疗接受过sorafenib治疗且甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL。
用法用量
预防用药
1.每次输注CYRAMZA前，应给予所有病患静脉注射histamine H1拮抗剂（如：苯海拉明盐酸盐）。
2.针对曾经发生的第1级或第2级输注反应的病患，也请在每次输注CYRAMZA前预先给予地塞米松（或同类药物）与对乙酰氨基酚。
胃癌建议剂量
1.CYRAMZA与紫杉醇并用治疗：CYRAMZA的建议剂量为8mg/kg，于28天治疗周期的第1天与第15天输注紫杉醇前，静脉输注约60分钟。在28天周期的第1、8及以上15天，静脉输注注予紫杉醇80mg / m2，输注时间约60分钟。持续使用CYRAMZA，直到疾病恶化或发生无法接受的毒性。
2. CYRAMZA单一药物治疗：CYRAMZA的建议剂量为8mg/kg，每两周一次，每次静脉输注时间约60分钟。持续使用CYRAMZA，直到疾病恶化或发生无法接受的毒性。
非小细胞肺癌建议剂量
1.第一线治疗具有EGFR突变之非小细胞肺癌－CYRAMZA并用埃洛替尼
CYRAMZA的建议剂量为10mg/kg，每两周静脉输注一次，每次输注约60分钟。持续使用CYRAMZA，直到疾病恶化或发生无法接受的毒性。
2.接受含铂化疗后之非小细胞肺癌治疗－CYRAMZA并用多西他赛
CYRAMZA的建议剂量为10mg/kg，于21天治疗周期的第1天输注多西他赛前，静脉输注时间约60分钟。持续使用CYRAMZA，直到疾病恶化或发生无法接受的毒性。
大肠直肠癌建议剂量
CYRAMZA的建议剂量为8mg/kg，每两周静脉输注一次，每次输注约60分钟，在投予FOLFIRI之前。持续使用CYRAMZA，直到疾病恶化或发生无法接受的毒性。
肝细胞癌建议剂量
CYRAMZA的建议剂量为8mg/kg，每两周静脉输注一次，每次输注约60分钟。持续使用CYRAMZA，直到疾病恶化或发生无法接受的毒性。
药动力学
族群药动分析显示，ramucirumab的药物动力学参数在胃癌，非小细胞肺癌及转移性大肠癌的病患均相似。Ramucirumab的平均清除率0.015 L/hour（％变异系数[CV％]）（ 30％），平均排除半衰期为14天（20％）。
初始
贫血，腹泻，头痛，高血压。
相互作用作用
雷米库单抗与紫杉醇，多西他赛，伊立替康的活性代谢物SN-38之间，均未观察到药物动力学的相互作用。
禁忌
无。
注意事项
请勿将其后方的注入注解溶液储存于2°C至8°C下超过24小时，或储存在室温下超过4小时。
警语
出血：
CYRAMZA会增加出血和高血压的出血风险，包括严重且有时致命的出血事件。严重出血的病患应永久终止CYRAMZA。
胃肠穿孔：
CYRAMZA可能会增加胃肠穿孔的风险，甚至可能致命。发生穿孔的病患应永久停用CYRAMZA。
伤口愈合不全：
抗体抑制VEGF通路时可能会发生伤口愈合不全。伤口愈合不全的病患应终止CYRAMZA。手术前请更换CYRAMZA﹔手术完成后，若病患发生伤口愈合并发症，请停止CYRAMZA。
过量处理
每两周一次给予CYRAMZA 10mg/kg，甚至达最大耐受剂量。
药品保存方式
使用前服用药瓶存放在2°C至8°C的冰箱内。
---------------------------------------------------
Cyramza Infusionskonzentrat 100mg/10ml Durchstechflasche
Cyramza® 10mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
Eli Lilly (Suisse) SA
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Ramucirumab.
Hilfsstoffe
Histidin, Histidin-Monohydrochlorid, Natriumchlorid, Glycin (E640), Polysorbat 80 (E433), Wasser für Injektionszwecke.
1 ml Konzentrat enthält 1.72 mg Natrium, d.h. 17.2 mg bzw. 86.2 mg pro Durchstechflasche.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Cyramza ist eine klare bis leicht opaleszente und farblose bis leicht gelbliche Lösung, pH 6.0.
Jeder ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 10 mg Ramucirumab.
Jede 10 ml Durchstechflasche enthält 100 mg Ramucirumab.
Jede 50 ml Durchstechflasche enthält 500 mg Ramucirumab.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Magenkarzinom
Cyramza ist indiziert in Kombination mit Paclitaxel für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs mit einem Progress nach vorausgegangener Platin- und Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie.
Cyramza Monotherapie ist inzidiert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs mit einem Progress nach vorausgegangener Platin- oder Fluoropyrimidin-haltiger Chemotherapie, wenn diese Patienten für eine Kombinationstherapie mit Paclitaxel nicht geeignet sind.
Kolorektales Karzinom (mKRK)
Cyramza ist in Kombination mit FOLFIRI (Irinotecan, Folinsäure und 5-Fluorouracil) indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mKRK) mit Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin.
Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
Cyramza Monotherapie ist inzidiert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, die ein Alpha-Fetoprotein (AFP) ≥400 ng/ml aufweisen, nach vorheriger Therapie mit Sorafenib.
Zur untersuchten Studienpopulation siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen».
Dosierung/Anwendung
Eine Ramucirumab-Therapie muss von Ärzten initiiert und überwacht werden, die im Bereich Onkologie erfahren sind.
Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Übergangs (GEJ)
Cyramza als Monotherapie
Die empfohlene Dosis Ramucirumab als Monotherapie beträgt 8 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen.
Cyramza in Kombination mit Paclitaxel
Die empfohlene Dosis von Ramucirumab beträgt 8 mg/kg an den Tagen 1 und 15 eines 28-Tage-Zyklus – vor der Paclitaxel-Infusion. Die empfohlene Dosis von Paclitaxel beträgt 80 mg/m2 als intravenöse Infusion über etwa 60 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus. Vor jeder Paclitaxel-Infusion sollte ein aktuelles Differential-Blutbild und die klinische Chemie zur Bestimmung der Leberfunktion der Patienten vorliegen. Kriterien, die vor jeder Paclitaxel-Infusion erfüllt sein müssen, sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Überdosierung
Es gibt keine Daten zu einer Überdosierung beim Menschen. Cyramza ist in einer Phase 1-Studie untersucht worden mit bis zu 10 mg/kg alle 2 Wochen, ohne dabei eine maximal tolerierbare Dosis zu erreichen. Im Fall einer Überdosierung sollte eine unterstützende Therapie erfolgen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01XC21, Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper
Ramucirumab ist ein mittels rekombinanter DNA-Technologie aus Mäusezellen (NS0-Zellen) gewonnener, humaner, monoklonaler IgG1 Antikörper.
Wirkungsmechanismus
Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktorrezeptor-2 (VEGF Rezeptor-2) ist der entscheidende Vermittler der vom vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) angeregten Angiogenese. Ramucirumab ist ein humaner Antikörper, der spezifisch an den VEGF Rezeptor-2 bindet, und die Bindung von VEGF-A, VEGF-C und VEGF-D blockiert. Im Ergebnis verhindert Ramucirumab die Liganden-stimulierte Aktivierung des VEGF Rezeptor-2 und seiner nachgeordneten Signalkaskaden, einschliesslich der p44/p42 Mitogen-aktivierten Proteinkinasen, und neutralisiert damit die Liganden-induzierte Proliferation und Migration der humanen Endothelzellen.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Klinische Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
Magenkarzinom
RAINBOW
RAINBOW, eine globale, randomisierte, doppel-blinde Studie zu Cyramza plus Paclitaxel versus Plazebo plus Paclitaxel, wurde bei 665 Patienten mit lokal fortgeschrittenem und inoperablem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- und Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS) und die sekundären Endpunkte beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und allgemeine Ansprechrate (overall response rate: ORR). Die Patienten mussten einen Progress während oder innerhalb der 4 Monate nach der letzten Dosis der First-line-Therapie gehabt haben und einen ECOG-Performance Status (PS) von 0 - 1 haben. Die Patienten wurden randomisiert in einem 1:1 Verhältnis für den Erhalt von Cyramza plus Paclitaxel (n = 330) oder Plazebo plus Paclitaxel (n = 335). Die Randomisierung wurde stratifiziert nach geographischer Region, Zeit bis zum Progress vom Start der First-Line-Therapie an (< 6 Monate versus ≥6 Monate) und der Krankheitsmessbarkeit. Cyramza mit 8 mg/kg oder Plazebo wurden über eine intravenöse Infusion alle 2 Wochen (Tag 1 und 15) eines 28-Tage-Zyklus gegeben. Paclitaxel in einer Dosis von 80 mg/m2 wurde als intravenöse Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28-Tage-Zyklus gegeben.
Die Mehrheit der in der Studie randomisierten Patienten (75%) erhielt vorher eine Kombination aus Platin plus Fluoropyrimidin ohne Anthrazykline. Die Übrigen (25%) erhielten zuvor Platin plus Fluropyrimidin plus Anthrazyklin. Zwei Drittel der Patienten hatten einen Progress während ihrer First-Line-Therapie (66.8%). Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung waren grundsätzlich ausgeglichen zwischen den Armen: das mediane Alter war 61 Jahre; 71% der Patienten waren Männer; 61% waren Kaukasier, 35% Asiaten; der ECOG PS war 0 bei 39% der Patienten und 1 bei 61% der Patienten; 81% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung und 79% hatten Magenkarzinom; 21% hatten GEJ-Adenokarzinom. Die Mehrheit der Patienten (76%) hatte einen Progress innerhalb von 6 Monaten nach Beginn der First-Line-Therapie. Für Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, betrug die mediane Therapiedauer 19 Wochen, und für Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel betrug die mediane Therapiedauer 12 Wochen.
Eine ähnliche Prozentzahl an Patienten brachen die Behandlung wegen unerwünschter Ereignisse ab: 12% der Patienten, die mit Cyramza plus Paclitaxel behandelt wurden, verglichen mit 11% der Patienten, die mit Plazebo plus Paclitaxel behandelt wurden. Eine systemische Krebstherapie erhielten 47.9% der Patienten nach dem Abbruch der Therapie Cyramza plus Paclitaxel und 46.0% der Patienten, die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten.
Das Gesamtüberleben (OS) war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhalten hatten, im Vergleich zu denen, die Plazebo plus Paclitaxel erhalten hatten (HR 0.81; 95% CI: 0.68 bis 0.96; p = 0.017). Die Verlängerung des medianen Überlebens betrug 2.3 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 9.63 Monate im Arm Cyramza plus Paclitaxel und 7.36 Monate im Arm Plazebo plus Paclitaxel. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza plus Paclitaxel erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo plus Paclitaxel statistisch signifikant verbessert (HR = 0.635, 95% CI = 0.536 – 0.752, p <0.0001). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1.5 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel: 4.4 Monate für den Arm Cyramza plus Paclitaxel und 2.9 Monate für Plazebo plus Paclitaxel. Die objektive Ansprechrate (ORR) (komplettes Ansprechen [CR] + partielles Ansprechen [PR]) von Cyramza plus Paclitaxel lag bei 27.9% und bei Plazebo plus Paclitaxel betrug sie 16.1% (Odds Rate 2.140; 95% CI: 1.499 – 3.160). Verbesserungen bei OS und PFS wurden konsistent beobachtet in den vorher festgelegten Subgruppen basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse und in den meisten anderen vorher festgelegten Subgruppen.
REGARD
REGARD, eine multinationale, randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie zu Cyramza plus Best Supportive Care (BSC) versus Plazebo plus BSC wurde bei 355 Patienten mit lokal rezidiviertem und inoperabel fortgeschrittenem oder metastasiertem Magenkarzinom (einschliesslich Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs [GEJ]) nach einer Platin- oder Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS, Overall Survival), und Sekundärziele beinhalteten progressionsfreies Überleben (PFS) und die Rate zum progressionsfreien Überleben über 12 Wochen. Patienten mussten einen Progress während der First-Line-Behandlung gehabt haben oder einen Progress innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis der First-Line-Behandlung eines metastasierten Stadiums oder während einer adjuvanten Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis einer adjuvanten Therapie. Zusätzlich mussten die Patienten einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) Performance Status (PS) von 0 oder 1 haben. Um in die Studie eingeschlossen werden zu können, mussten bei den Patienten Werte von Gesamtbilirubin von ≤1.5 mg/dl bestimmt worden sein und Werte von AST und ALT ≤3-facher oberer Normalwert (ULN) oder ≤5-facher oberer Normalwert bei vorhandenen Lebermetastasen.
Die Patienten wurden in einem 2:1 Verhältnis randomisiert, um entweder eine intravenöse Infusion von Cyramza 8 mg/kg (n = 238) oder Plazebo (n = 117) alle 2 Wochen zu erhalten. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Gewichtsverlust während der letzten 3 Monate (≥10% versus < 10%), geographische Region und Sitz des Primärtumors (Magen versus gastroösophagealer Übergang).
Die Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden, hatten zuvor eine Kombinationstherapie mit Platin und Fluoropyrimidin erhalten (81%), eine Fluoropyrimidin-haltige Behandlung ohne Platin (15%) oder eine Platin-haltige Behandlung ohne Fluoropyrimidin (4%). Die 2 Behandlungsgruppen waren vergleichbar in Bezug auf Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung: Das mediane Alter betrug 60 Jahre, 70% der Patienten waren Männer, 77% Kaukasier und 16% Asiaten; der ECOG Performance Status betrug 0 bei 28% und 1 bei 72% der Patienten; 91% der Patienten hatten eine messbare Erkrankung, 75% der Patienten hatten Magenkarzinom, 25% Adenokarzinom des GEJ. Bei der Mehrheit der Patienten (85%) war es während oder nach der First-Line Therapie zu einem Progress der Erkrankung gekommen, bei den übrigen Patienten während oder nach einer adjuvanten Therapie. Es wurden keine Patienten mit einer Leberzirrhose Child-Pugh B oder C in die REGARD Studie eingeschlossen. Die Patienten erhielten im Median 4 Zyklen (Bereich 1 - 34) einer Cyramza-Behandlung und 3 Zyklen (Bereich 1 - 30) Plazebo.
11% der Cyramza -Patienten und 6% der Plazebo-Patienten brachen die Studie ab wegen unerwünschter Ereignisse. Das Gesamtüberleben war statistisch signifikant verbessert bei Patienten, die Cyramza erhalten hatten, im Vergleich zu den Patienten unter Plazebo (Hazard Rate [HR] 0.776; 95% CI: 0.603 bis 0.998; p = 0.0473), entsprechend einem um 22% verringerten Sterberisiko und einem Anstieg des medianen Überlebens auf 5.2 Monate für Cyramza von 3.8 Monate für Plazebo. Das progressionsfreie Überleben war bei Patienten, die Cyramza erhielten, gegenüber Patienten unter Plazebo statistisch signifikant verbessert (HR = 0.483, 95% CI = 0.376 – 0.620, p < 0.0001), entsprechend einer 52% Verminderung des Progressions- oder Sterberisikos und einer Zunahme des medianen progressionsfreien Überlebens von 1.3 Monaten für Plazebo auf 2.1 Monate für Cyramza. Die Rate des progressionsfreien Überlebens nach 12 Wochen betrug 40.1% für Cyramza und 15.8% für Plazebo.
Metastasiertes kolorektales Karzinom
RAISE
Die RAISE-Studie war eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Cyramza plus FOLFIRI versus Plazebo plus FOLFIRI und wurde bei Patienten mit einem metastasierten kolorektalen Karzinom und Progress während oder nach einer Erstlinien-Therapie mit Bevacizumab, Oxaliplatin und einem Fluoropyrimidin durchgeführt. Die Patienten mussten einen ECOG-PS von 0 oder 1 haben, und der Progress musste innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Dosis der Erstlinien-Therapie stattgefunden haben. Insgesamt wurden 1072 Patienten für eine Therapie mit Cyramza 8 mg/kg (n = 536) oder Plazebo (n = 536), jeweils in Kombination mit FOLFIRI im Verhältnis 1:1 randomisiert. Das FOLFIRI-Behandlungsschema bestand aus: Irinotecan 180 mg/m2 über 90 Minuten und Folinsäure 400 mg/m2 zeitgleich über 120 Minuten; gefolgt von einer Bolus-Injektion mit 5-Fluorouracil (5-FU) 400 mg/m2 über 2 bis 4 Minuten, gefolgt von 5-FU 2400 mg/m2 als kontinuierliche Infusion über 46 bis 48 Std. In beiden Behandlungsarmen wurden die Behandlungszyklen alle 2 Wochen wiederholt. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS), die sekundären Endpunkte beinhalteten das progressionsfreie Überleben (PFS).
Demographische Daten und Charakteristika der Grunderkrankung in der ITT-Population waren zu Behandlungsbeginn zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen.
Bei Patienten, die Cyramza plus FOLFIRI erhalten hatten, verbesserte sich das Gesamtüberleben (OS) statistisch signifikant im Vergleich zu Patienten, die Plazebo plus FOLFIRI erhalten hatten (HR 0.84; 95% CI: 0.73 bis 0.98; p = 0.022). Die Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens betrug 1.6 Monate zugunsten des Behandlungsarms mit Cyramza plus FOLFIRI: 13.3 Monate im Arm Cyramza plus FOLFIRI und 11.7 Monate im Arm Plazebo plus FOLFIRI. Das progressionsfreie Überleben (PFS) war bei Patienten unter Cyramza plus FOLFIRI statistisch signifikant verbessert gegenüber Patienten unter Plazebo plus FOLFIRI (HR = 0.79, 95% CI = 0.70 bis 0.90, p = 0.0005). Die Verlängerung des medianen PFS betrug 1.2 Monate zugunsten des Arms Cyramza plus FOLFIRI: 5.7 Monate für den Arm Cyramza plus FOLFIRI und 4.5 Monate für Plazebo plus FOLFIRI.
Vorab definierte Analysen des Gesamtüberlebens nach KRAS Mutationsstatus wurden durchgeführt. Die HR für das Gesamtüberleben betrug 0.82 (95% CI: 0.67 bis 1.0) bei Patienten mit einem KRAS-Wildtyp-Tumor und 0.89 (95% CI: 0.73 bis 1.09) bei Patienten mit einem KRAS-mutierten Tumor.
Hepatozelluläres Karzinom
REACH-2
REACH-2 war eine globale, randomisierte, doppelblinde Studie zu Ramucirumab plus Best Supportive Care (BSC) versus Placebo plus BSC, in welcher 292 Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) und erhöhtem Ausgangswert für das Alpha-Fetoprotein (AFP) ≥400 ng/ml bei Studieneintritt (2:1) randomisiert wurden. Die in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen einen Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Sorafenib auf, oder waren intolerant gegenüber Sorafenib. Geeignete Patienten zeigten Child-Pugh A und einen ECOG PS von 0 oder 1. Zudem bestand bei den Patienten entweder ein Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B und waren nicht länger für eine lokoregionale Therapie geeignet, oder sie wiesen ein BCLC Stadium C auf. Patienten mit Hirnmetastasen, leptomeningealer Erkrankung, unkontrollierter Rückenmarkskompression, schwerer Varizenblutung in den 3 Monaten vor Therapie oder Patienten mit Magen- oder Ösophagus-Varizen mit hohem Blutungsrisiko waren von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die Grenze für das geforderte erhöhte AFP bei Eintritt in die REACH-2 Studie war festgelegt worden auf Basis der Überlebensergebnisse aus einer prä-spezifizierten, exploratorischen Subgruppenauswertung der REACH Studie, einer zuvor beendeten pivotalen klinischen Studie Phase 3 bei 565 Patienten mit HCC, die (1:1) randomisiert wurden auf Ramucirumab plus BSC oder Placebo plus BSC, und die einen Progress während oder nach vorausgegangener Therapie mit Sorafenib aufwiesen. In der REACH Studie zeigten Patienten, die mit Cyramza therapiert wurden und zu Beginn ein AFP ≥400 ng/ml aufwiesen, eine Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo, mit einer Hazard Ratio [HR] von 0.674 (95% CI: 0.508 bis 0.895, Cyramza medianes OS 7.8 Monate, Placebo 4.2 Monate) im Gegensatz zu Patienten mit einem Ausgangswert für AFP < 400 ng/ml, bei welchen eine HR von 1.093 beobachtet wurde (95% CI: 0.836 bis 1.428, Cyramza medianes OS 10.1 Monate, Placebo 11.8 Monate).
Demographie und Charakteristika der Grunderkrankung zu Beginn der REACH-2 Studie waren ausgeglichen zwischen den Armen, ausgenommen AFP, welches in der Placebo-Gruppe niedriger war. Mit Cyramza behandelte Patienten zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zu Placebo (HR 0.710; 95% CI: 0.531 bis 0.949; p = 0.0199, Cyramza medianes OS 8.51 Monate, Placebo 7.29 Monate). Die wesentlichen Wirksamkeitsergebnisse der REACH-2 wurden gestützt durch eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (HR 0.452; 95% CI: 0.339 bis 0.603; p < 0.0001, Cyramza medianes PFS 2.83 Monate, Placebo 1.61 Monate) und der Krankheitskontrollrate (disease control rate, 59.9% vs. 38.9%; p = 0.0006) bei Patienten unter Cyramza im Vergleich zu Placebo. Die objektive Ansprechrate im Arm Cyramza betrug 4.6% und im Arm Placebo betrug sie 1.1% (p = 0.1697).
Immunogenität
In 25 klinischen Studien wurden 94/3059 (3.1%) der mit Cyramza behandelten Patienten mittels ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) positiv auf Anti-Ramucirumab-Antikörper (ADA) getestet, die unter Therapie aufgetreten waren (treatment emergent, TE). Neutralisierende Antikörper wurden bei 14 der 94 Patienten festgestellt, die positiv auf unter Therapie aufgetretene Anti-Ramucirumab-Antikörper getestet worden waren. Infusionsbedingte Reaktionen (IRR) wurden bei Patienten mit unter Therapie aufgetretenen ADA (TE ADA+; 18.4% [7/38]) und Patienten ohne unter Therapie aufgetretenen ADA (TE ADA-; 13.6% [94/691]) mit ähnlicher Häufigkeit beobachtet. Die Daten sind unzureichend zur Bestimmung von Effekten der Antikörper auf die Wirksamkeit oder Verträglichkeit von Ramucirumab.
Pharmakokinetik
Absorption
Bezogen auf die Dosierung von 8 mg/kg alle 2 Wochen, lag das geometrische Mittel von Ramucirumab Cmin im Serum vor Administration der vierten bzw. der siebten Dosis von Ramucirumab als Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem Magenkarzinom bei 49.5 µg/ml (Bereich 6.3 - 228 µg/ml) bzw. 74.4 µg/ml (Bereich 13.8 - 234 µg/ml). Bei Patienten mit HCC betrug das geometrische Mittel von Ramucirumab Cmin im Serum 44.1 μg/ml (Bereich 4.2 - 137 μg/ml) und 60.2 μg/ml (Bereich 18.3 - 123 μg/ml).
Im Serum von Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom lag das geometrische Mittel der Cmin nach einer Gabe von Ramucirumab 8 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit FOLFIRI bei 46.3 μg/ml (Bereich 7.7 - 119 μg/ml) bzw. 65.1 μg/ml (Bereich 14.5 - 205 μg/ml) vor Gabe der dritten bzw. fünften Dosis.
Resorption
Cyramza wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien durchgeführt mit anderen Verabreichungsarten.
Distribution
Basierend auf der populations-pharmakokinetischen Analyse (PopPK) ist das mittlere Verteilungsvolumen (% Variationskoeffizient [CV%]) nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen im Steady State für Ramucirumab 4.6 (20%).
Metabolismus
Der Metabolismus von Ramucirumab ist nicht untersucht worden. Antikörper werden hauptsächlich durch katabole Prozesse abgebaut.
Elimination
Basierend auf der PopPK betrug die mittlere Clearance (CV%) von Ramucirumab nach Gabe von 8 mg/kg alle 2 Wochen oder 10 mg/kg alle drei Wochen 0.0136 l/Std. (30%), und die mittlere Halbwertszeit betrug 10 Tage (28%).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen.
Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1.0-1.5-facher oberer Normalwert [ULN] und jegliche AST oder Gesamtbilirubin ≤1.0-facher ULN und AST > ULN, n = 734) oder moderate Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 1.5-3.0-facher ULN und jegliche AST, n = 28) vergleichbar zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN, n = 1683). Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3.0-facher ULN und jegliche AST) wurde Ramucirumab nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Ramucirumab zu untersuchen. Basierend auf der PopPK war die Ramucirumab-Exposition bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [CrCl] ≥60 bis < 90 ml/min, n = 1033) und moderater Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl ≥30 bis < 60 ml/min, n = 431) oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (CrCl 15 - 29 ml/min, n = 14) vergleichbar zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 1031).
Präklinische Daten
Es wurden keine Studien an Tieren durchgeführt, um Ramucirumab in Bezug auf sein Potential zur Karzinogenität oder Genotoxizität zu testen.
Die Zielorgane, die bei wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen in Toxizitätsstudien erkannt wurden, waren Niere (Glomerulonephritis), Knochen (Verdickung und abnormale endochondriale Ossifikation der Wachstumsfuge) und weibliche Reproduktionsorgane (verringertes Gewicht von Ovarien und Uterus). Ein minimaler Grad an Entzündung und / oder mononuklearer Zellinfiltration wurde in verschiedenen Organen gesehen.
Reproduktionstoxizitätsstudien mit Ramucirumab wurden nicht durchgeführt. Dennoch ist anhand tierischer Modelle ein Zusammenhang zwischen Angiogenese, VEGF und VEGF Rezeptor 2 und kritischen Aspekten der weiblichen Reproduktion, embryofetalen Entwicklung und postnatalen Entwicklung erkennbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus von Ramucirumab ist es wahrscheinlich, dass Ramucirumab bei Tieren die Angiogenese hemmen wird und damit unerwünschte Effekte auf die Fertilität (Ovulation), die Plazentareifung, Entwicklung des Fetus und die postnatale Entwicklung hat.
Eine einzelne Dosis von Ramucirumab beeinträchtigte nicht die Wundheilung bei Affen bei Anwendung eines Vollhautdefekt-Modells.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Cyramza darf nicht mit Dextrose-Lösungen zeitgleich gegeben oder gemischt werden.
Haltbarkeit
Ungeöffnete Durchstechflasche
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Zubereitung
Eine Cyramza-Infusionslösung enthält keine antimikrobiellen Zusatzstoffe, wenn sie wie vorgeschrieben zubereitet wird.
Die chemische und physikalische Stabilität von Cyramza nach Zubereitung in einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9mg/ml (0.9%) wurde gezeigt für: 24 Stunden bei 2 °C - 8 °C bzw. für 4 Stunden bei 25 °C.
Die Infusionslösung darf nicht eingefroren oder geschüttelt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
Ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Zu Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».
Hinweise für die Handhabung
Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung
Schütteln Sie nicht die Durchstechflasche.
Verwenden Sie bei der Zubereitung der Infusionslösung eine aseptische Technik, um die Sterilität der zubereiteten Lösung zu gewährleisten.
Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Überprüfen Sie den Inhalt der Durchstechflaschen vor der Verdünnung auf sichtbare Partikel und Verfärbungen (Cyramza 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung soll klar bis leicht opaleszent und farblos bis leicht gelblich sein, ohne sichtbare Partikel). Wenn Sie sichtbare Partikel oder Verfärbungen feststellen, entsorgen Sie die Durchstechflasche.
Berechnen Sie Dosis und Volumen von Ramucirumab, wie es zur Herstellung einer Infusionslösung benötigt wird. Eine Durchstechflasche enthält entweder 100 mg oder 500 mg als 10 mg/ml Lösung Ramucirumab. Verwenden Sie nur Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) als Verdünnungsmittel.
Bei Nutzung von vorgefüllten Infusionsbehältnissen:
Basierend auf dem berechneten Volumen Ramucirumab entnehmen Sie das entsprechende Volumen der Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) aus dem vorgefüllten 250 ml Infusionsbehältnis. Überführen Sie das berechnete Volumen Ramucirumab auf aseptische Weise in das Infusionsbehältnis. Das Endvolumen in dem Behältnis sollte 250 ml betragen. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.
Bei Nutzung von nicht-vorgefüllten Infusionsbehältnissen:
Überführen Sie auf aseptische Weise das berechnete Volumen an Ramucirumab in den leeren Infusionsbehälter. Geben Sie eine entsprechende Menge an Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0,9%) in das Behältnis für ein Endvolumen von 250 ml. Das Behältnis soll vorsichtig gewendet werden, um eine adäquate Durchmischung sicherzustellen. SCHÜTTELN SIE NICHT die Infusionslösung und FRIEREN SIE SIE NICHT EIN. Nicht mit anderen Infusionslösungen verdünnen. Nicht mit anderen elektrolythaltigen Infusionen oder Arzneimitteln über den gleichen venösen Zugang verabreichen.
Parenteral zu applizierende Arzneimittel müssen vor der Anwendung auf Partikel kontrolliert werden. Bei sichtbaren Partikeln ist die Infusionslösung zu verwerfen.
Verwerfen Sie die nicht genutzte Menge an Ramucirumab, die in der Durchstechflasche verbleibt, da das Produkt keine antimikrobiellen Konservierungsmittel enthält.
Applizieren Sie über eine Infusionspumpe: Für die Ramucirumab-Infusion muss ein separates Infusionsbesteck mit einem 0.22 µm-Filter mit geringer Proteinbindungskapazität genutzt werden, und das Infusionsbesteck muss mit einer Natriumchlorid-Injektionslösung 9 mg/ml (0.9%) nach Ende der Infusion gespült werden.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.
Zulassungsnummer
65206 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Eli Lilly (Suisse) SA. Vernier/Genève.
Stand der Information
August 2020.