部份中文普纳替尼处方资料（仅供参考）
英文名：PONATINIB HCL
商品名：ICLUSIG Filmtabletten
中文名：普纳替尼薄膜片
生产商：Incyte Biosciences Germany
药品简介
近日，欧盟委员会批准抗癌药Iclusig(ponatinib)上市许可，作为孤儿药的ponatinib用于对其他治疗耐药或不耐受的在某些白血病患者。
ponatinib可用于慢性期、加速期以及急变期的成人慢性髓性白血病(CML)患者。这些患者对达沙替尼(SPRYCEL)/尼罗替尼(Tasigna)耐药或不耐受，或经伊马替尼(格列卫)治疗后无适当的临床治疗，或存在T315I突变。
药理作用
Ponatinib是一种有效的泛BCR-ABL抑制剂，其结构元件包括碳-碳三键，能够与天然BCR-ABL和ABL激酶的突变形式高亲和力结合。Ponatinib抑制ABL和T315I突变体ABL的酪氨酸激酶活性，IC50值分别为0.4和2.0nM。在细胞检测中，ponatinib能够克服由BCR-ABL激酶结构域突变介导的伊马替尼、达沙替尼和尼罗替尼耐药。在临床前诱变研究中，40nM被确定为足以抑制表达所有测试的BCR-ABL突变体的细胞活力>50%（包括T315I）并抑制突变克隆出现的ponatinib浓度。在基于细胞的加速诱变试验中，未检测到 BCR-ABL突变可赋予对40nM ponatinib的抗性。
在携带表达天然或T315I突变BCR-ABL的肿瘤的小鼠中，Ponatinib引起肿瘤缩小并延长生存期。在剂量为30mg或更高时，ponatinib的血浆稳态谷浓度通常超过21ng/mL(40nM)。在15毫克或更高的剂量下，34名患者中有32名(94%)表现出CRK样(CRKL)磷酸化减少≥50%，这是一种BCR-ABL抑制的生物标志物，在外周血单核细胞中。
Ponatinib抑制其他临床相关激酶的活性，IC50值低于20nM，并已证明对RET、FLT3和KIT以及FGFR、PDGFR和VEGFR激酶家族成员的细胞活性。
适应症
Iclusig适用于患有以下疾病的成年患者
• 对达沙替尼或尼罗替尼耐药的慢性期、加速期或急变期慢性粒细胞白血病(CML)；对达沙替尼或尼罗替尼不耐受且后续伊马替尼治疗在临床上不适合的患者；或有T315I突变的人
• 对达沙替尼耐药的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)；对达沙替尼不耐受且后续伊马替尼治疗在临床上不适合的患者；或有T315I突变的人。
治疗开始前的心血管状态评估，可考虑替代治疗的情况。
用法与用量
剂量学
推荐的起始剂量是每天一次45毫克的普纳替尼。对于45毫克每天一次的标准剂量，可以使用45毫克薄膜包衣片。只要患者没有表现出疾病进展或不可接受的毒性的证据，就应继续治疗。
应根据标准临床指南监测患者的反应。
如果在3个月（90天）内未出现完全的血液学反应，应考虑停用普纳替尼。
动脉闭塞事件的风险可能与剂量有关。对于已获得主要细胞遗传学反应的CP-CML患者，应考虑将 Iclusig的剂量降低至15mg，在个体患者评估中考虑以下因素：心血管风险、普纳替尼治疗的副作用、细胞遗传学反应的时间，以及BCR-ABL转录水平。如果进行剂量减少，建议密切监测反应。
毒性管理
应考虑调整剂量或中断给药以管理血液学和非血液学毒性。在严重不良反应的情况下，应停止治疗。对于不良反应得到解决或严重程度减轻的患者，如果临床上合适，可以重新开始使用 Iclusig，并可以考虑将剂量增加到不良反应之前使用的日剂量。
对于每天一次30毫克或15毫克的剂量，有15毫克和30毫克薄膜包衣片可供选择。
骨髓抑制
表1总结了与白血病无关的中性粒细胞减少症(ANC* <1.0x109/L) 和血小板减少症 (血小板<50x109/L) 的剂量调整。
骨髓抑制的剂量调整
                       第一次出现：
                       在恢复到ANC≥1.5 x109/L和血小板≥75x109/L 后，
                       应停用Iclusig并以相同剂量恢复
主动降噪*<1.0x109/L    45毫克时的复发：
或者                   Iclusig应停用并在恢复至30mg后恢复
血小板 <50x109/L       ANC≥1.5x109/L和血小板≥75x109/L
                       复发30毫克：
                       Iclusig应停用并在恢复至15mg后恢复
                       ANC≥1.5x109/L和血小板≥75x109/L
*ANC=绝对中性粒细胞计数
动脉闭塞和静脉血栓栓塞
对于怀疑发生动脉闭塞事件或静脉血栓栓塞的患者，应立即中断Iclusig。在事件解决后，收益-风险考虑应指导决定重新开始Iclusig治疗。
高血压可能会增加动脉闭塞事件的风险。如果高血压无法通过医学控制，应暂时中断Iclusig治疗。
胰腺炎
表2总结了对胰腺不良反应的推荐修改。
胰腺炎的剂量调整和脂肪酶/淀粉酶升高
2级胰腺炎和/或无症状  Iclusig应以相同剂量继续使用
的脂肪酶/淀粉酶升高
                      发生在45毫克：
                      在恢复至≤1级(<1.5xIULN)后，应停用Iclusig并恢复至30mg
                      发生在30毫克：
仅3或4级无症状脂肪酶  在恢复至≤1级(<1.5xIULN)后，应停用Iclusig并恢复至15mg
/淀粉酶升高(>2.0x     发生在15毫克：
IULN*)                应考虑停用Iclusig
                      发生在45毫克：
                      恢复至<2级后应停用Iclusig并恢复至30mg
                      发生在30毫克：
3级胰腺炎             恢复至<2级后应停用Iclusig并恢复至15mg
                      发生在15毫克：
                      应考虑停用Iclusig
*IULN=机构正常上限
肝毒性
如表 3所述，可能需要剂量中断或停药。
肝毒性的推荐剂量调整
肝转氨酶升高>3×ULN*  发生在45毫克：
                      应中断Iclusig并监测肝功能
持续2级（超过7天）    恢复至≤1级（<3×ULN）或恢复至治疗前级别后
                      ，应以30mg恢复Iclusig
                      发生在30毫克：
3级或更高             Iclusig应在恢复至≤1级或恢复至治疗前级别后中断并恢复至15mg
                      发生在15毫克：
                      应停用Iclusig
AST或ALT升高≥3×ULN  应停用Iclusig
，同时胆红素升高>2×
ULN和碱性磷酸酶<2×ULN
*ULN=实验室的正常上限
老年患者
在Iclusig临床研究的449名患者中，155名(35%)≥65岁。与<65岁的患者相比，老年患者更容易出现不良反应。
肝功能损害
肝功能不全的患者可以接受推荐的起始剂量。建议肝功能损害患者使用Iclusig时要谨慎。
肾功能不全
肾脏排泄不是普纳替尼消除的主要途径。尚未在肾功能不全患者中研究Iclusig。估计肌酐清除率≥50mL/min的患者应该能够安全地接受Iclusig，无需调整剂量。建议对估计肌酐清除率<50mL/min 或终末期肾病的患者使用Iclusig时要谨慎。
儿科人群
Iclusig在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
Iclusig用于口服。片剂应整片吞服。患者不应压碎或溶解片剂。Iclusig可以在有或没有食物的情况下服用。
应建议患者不要吞下瓶子中的干燥剂罐。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
保质期
3年。
储存的特别注意事项
存放在原始容器中以避光。
瓶子包含一个装有分子筛干燥剂的密封罐。把罐子放在瓶子里。
容器的性质和内容
Iclusig 15毫克薄膜包衣片
带螺旋盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶，内含30片薄膜包衣片，以及一个装有分子筛干燥剂的塑料罐。Iclusig 30毫克薄膜包衣片
带螺旋盖的高密度聚乙烯 (HDPE) 瓶，内含30片薄膜包衣片，以及一个装有分子筛干燥剂的塑料罐。
Iclusig 45毫克薄膜包衣片
带螺旋盖的高密度聚乙烯(HDPE)瓶，内含30片薄膜包衣片，以及一个装有分子筛干燥剂的塑料罐。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/7627/smpc
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Iclusig 15mg Filmtabletten
Incyte Biosciences Germany GmbH
Wirksame Bestandteile und Inhaltsstoffe
Ponatinib hydrochlorid                   16,03mg    
= Ponatinib                              15mg 
Carboxymethylstärke, Natriumsalz         Hilfstoff  
Cellulose, mikrokristallin               Hilfstoff  
Lactose 1-Wasser                         40mg Hilfstoff  
Macrogol 4000                            Hilfstoff  
Magnesium stearat                        Hilfstoff  
Poly(vinylalkohol)                       Hilfstoff  
Silicium dioxid, hochdispers             Hilfstoff  
Talkum                                   Hilfstoff  
Titan dioxid                             Hilfstoff   
Produktinformation zu Iclusig 15 mg Filmtabletten, 30 ST
 Indikation
•Das Arzneimittel wird angewendet für die Behandlung von Erwachsenen mit den folgenden Erkrankungsformen einer Leukämie, die keinen Nutzen mehr aus einer Behandlung mit anderen Wirkstoffen ziehen oder die eine bestimmte genetische Besonderheit, eine sogenannte T315I-Mutation, aufweisen:
◦Chronische myeloische Leukämie (CML): ein Blutkrebs, bei dem zu viele krankhafte weiße Blutzellen im Blut und im Knochenmark (wo die Blutzellen gebildet werden) vorliegen.
◦Philadelphia-Chromosom-positive akute Lymphoblastenleukämie (Ph+ ALL): eine Erkrankungsform der Leukämie, bei der zu viele unreife weiße Blutzellen im Blut und im blutbildenden Knochenmark vorliegen. Bei dieser Leukämieform ist ein Teil in der DNA (d. h. im Erbgut) verändert worden, so dass ein krankhaftes Chromosom vorliegt, das sogenannte Philadelphia-Chromosom.
•Das Präparat gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Tyrosinkinasehemmer bezeichnet werden.
•Bei Patienten mit CML und Ph+ ALL lösen Veränderungen in der DNA ein Signal aus, das dem Körper sagt, unnatürliche weiße Blutzellen zu produzieren. Das Präparat blockiert dieses Signal und stoppt damit die Produktion dieser Zellen.
Kontraindikation
•Das Arzneimittel darf nicht eingenommen werden,
◦wenn Sie allergisch gegen Ponatinib oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
Dosierung von Iclusig 15 mg Filmtabletten
•Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
•Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
•Die Therapie mit dem Präparat sollte von einem in der Behandlung von Leukämie erfahrenen Arzt verschrieben werden.
•Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine 45 mg Filmtablette einmal täglich.
•Möglicherweise wird Ihr Arzt Ihre Dosis reduzieren oder Sie auffordern, die Einnahme vorübergehend auszusetzen, wenn:
◦die Zahl der weißen Blutzellen namens Neutrophile vermindert ist;
◦die Zahl der Blutplättchen vermindert ist;
◦eine schwere Nebenwirkung auftritt, die nicht das Blutbild betrifft:
■Entzündung der Bauchspeicheldrüse
■erhöhte Spiegel der Serumproteine Lipase oder Amylase
◦bei Ihnen Herzprobleme oder Probleme mit Ihren Blutgefäßen auftreten.
◦Sie an einer Lebererkrankung leiden.
•Nach Abklingen des Ereignisses kann die Einnahme möglicherweise in der gleichen oder in einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden. Ihr Arzt kann in regelmäßigen Abständen beurteilen, wie Sie auf die Behandlung ansprechen.
•Dauer der Anwendung
◦Sie müssen das Arzneimittel täglich und so lange wie von Ihrem Arzt verschrieben einnehmen. Es handelt sich um eine Langzeitbehandlung.
•Wenn Sie eine größere Menge eingenommen haben, als Sie sollten
◦Sprechen Sie in diesem Fall unverzüglich mit Ihrem Arzt.
•Wenn Sie die Einnahme vergessen haben
◦Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
◦Nehmen Sie die nächste Dosis zu gewohnten Zeit ein.
•Wenn Sie die Einnahme abbrechen
◦Sie dürfen die Einnahme nicht ohne Einwilligung Ihres Arztes beenden.
•Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Patientenhinweise
•Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
◦Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie das Arzneimittel einnehmen, wenn auf Sie Folgendes zutrifft:
■eine Leber- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankung oder eingeschränkte Nierenfunktion. Ihr Arzt wird dann möglicherweise zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen ergreifen.
■früherer Alkoholmissbrauch
■früherer Herzinfarkt oder Schlaganfall
■Blutgerinnsel in den Blutgefäßen in der Vorgeschichte
■Nierenarterienstenose in der Vorgeschichte (Verengung der Blutgefäße, die zu einer oder beiden Nieren führen)
■Herzprobleme, einschließlich Herzinsuffizienz, unregelmäßigem Herzschlag und QT Verlängerung
■Bluthochdruck
■frühere Blutungsstörungen
■eine Hepatitis-B-Infektion in der Vergangenheit oder möglicherweise derzeit. Dies ist notwendig, weil das Präparat zu einer Reaktivierung der Hepatitis-B-Erkrankung führen könnte, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann. Patienten werden von ihren Ärzten sorgfältig auf Anzeichen dieser Infektion hin untersucht, bevor die Behandlung begonnen wird.
◦Ihr Arzt wird folgende Tests durchführen:
■Untersuchungen Ihrer Herzfunktion und des Zustandes Ihrer Arterien und Venen
■ein großes Blutbild anfertigen
■In den ersten 3 Monaten wird dies alle 2 Wochen wiederholt werden, danach in monatlichen Abständen oder sofern es Ihrem Arzt als angebracht erscheint.
■den Spiegel eines Eiweißes namens Lipase im Blutserum kontrollieren
■In den ersten 2 Monaten wird der Serumlipasespiegel alle 2 Wochen kontrolliert, dann in regelmäßigen Abständen. Wenn die Lipase erhöht ist, kann eine Behandlungsunterbrechung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden.
■Kontrolle der Leberwerte
■Leberfunktionstests werden in regelmäßigen Abständen durchgeführt sofern es Ihrem Arzt als angebracht erscheint.
•Kinder und Jugendliche
◦Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren darf dieses Arzneimittel nicht gegeben werden, da für diese Altersgruppe keine Daten vorliegen.
•Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
◦Seien Sie beim Führen eines Fahrzeuges und Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig, da es bei Patienten, die das Arzneimittel einnehmen, zu Sehstörungen, Schwindel, Trägheit und Müdigkeit kommen kann.
Schwangerschaft
•Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.
•Beratung zur Schwangerschaftsverhütung für Männer und Frauen
◦Frauen im gebärfähigen Alter, die mit dem Arzneimittel behandelt werden, sollten es vermeiden, während der Behandlung schwanger zu werden. Männer, die mit dem Präparat behandelt werden, sollten möglichst während der Behandlung kein Kind zeugen. Während der Behandlung muss eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung angewendet werden.
◦Das Arzneimittel darf während der Schwangerschaft nur dann angewendet werden wenn es Ihr Arzt für absolut notwendig erachtet, da dies mit potentiellen Risiken für das ungeborene Kind verbunden ist.
•Stillzeit
◦Während der Behandlung mit dem Präparat muss das Stillen beendet werden. Es ist nicht bekannt ob das Arzneimittel in die Muttermilch übergeht.
Einnahme Art und Weise
•Nehmen Sie die Tabletten im Ganzen mit einem Glas Wasser ein. Die Einnahme der Tabletten kann zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon erfolgen. Die Tabletten dürfen nicht zerdrückt oder in Flüssigkeit aufgelöst werden.
Wechselwirkungen bei Iclusig 15 mg Filmtabletten
•Einnahme des Präparates zusammen mit anderen Arzneimitteln
◦Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.
◦Die folgenden Arzneimittel können das Präparat in seiner Wirkung beeinträchtigen oder durch das Präparat in ihrer Wirkung beeinträchtigt werden:
■Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol: Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen.
■Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir: Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion.
■Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin: Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen.
■Nefazodon: ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen.
■Johanniskraut: ein pflanzliches Produkt zur Behandlung von Depressionen.
■Carbamazepin: ein Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie, euphorischer/depressiver Zustände und bestimmter Schmerzerkrankungen.
■Phenobarbital, Phenytoin: Arzneimittel zur Behandlung der Epilepsie.
■Rifabutin, Rifampicin: Arzneimittel zur Behandlung der Tuberkulose oder bestimmter sonstiger Infektionen.
■Digoxin: ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzschwäche.
■Dabigatran: ein Arzneimittel zur Vorbeugung gegen Blutgerinnselbildung.
■Colchicin: ein Arzneimittel zur Behandlung von Gichtanfällen.
■Pravastatin, Rosuvastatin: Arzneimittel zur Senkung erhöhter Cholesterinspiegel.
■Methotrexat: ein Arzneimittel zur Behandlung schwerer Gelenkentzündungen (rheumatoide Arthritis), Krebs und der Hautkrankheit Psoriasis (Schuppenflechte).
■Sulfasalazin: ein Arzneimittel zur Behandlung schwerer entzündlicher Darm- und rheumatischer Gelenkerkrankungen.
•Einnahme des Arzneimittels mit Nahrungsmitteln und Getränken
◦Vermeiden Sie die Einnahme zusammen mit Grapefruit-Produkten wie beispielsweise Grapefruitsaft