部份中文喷司他丁处方资料（仅供参考）
商品名：Nipent infusion
英文名：Pentostatin
中文名：喷司他丁冻干粉注射剂
生产商：HOSPIRA ITALIA Srl
药品简介
抗癌药Nipent（Pentostatin,喷司他丁）是一种腺苷脱氨酶（ADA）抑制剂。对急性及慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤及毛细胞白血病有效；对抗干扰素的病人使用本品仍非常有效。
作用机理
喷司他丁是腺苷脱氨酶的有效过渡态抑制剂。在淋巴系统的细胞中发现ADA的最大活性，其中T细胞的活性高于B细胞，而T细胞恶性肿瘤的ADA活性高于B细胞恶性肿瘤。Pentostatin对ADA的抑制作用以及对RNA合成的直接抑制作用和DNA损伤的增加，可能有助于戊抑素的总体细胞毒性作用。喷司他丁抗肿瘤作用的确切机制尚不清楚，但在毛细胞白血病中尚不清楚。
喷司他丁已显示出对多种淋巴恶性肿瘤的活性，但对具有较低ADA浓度的惰性癌症（如毛细胞白血病）最具活性。
适应症
喷司他丁被指定为治疗毛细胞白血病成人患者的单一药物疗法。
Pentostatin适用于成年患者。
用法与用量
建议在给药之前，患者接受500至1000ml仅含5％葡萄糖的葡萄糖或0.18％或0.9％生理盐水中的5％葡萄糖或0.3％生理盐水中的3.3％葡萄糖或0.45％生理盐水中的2.5％葡萄糖或同等水平的水化。给予喷喷他汀后，应再补充500毫升仅含5％葡萄糖的葡萄糖或含0.18％或0.9％盐水的5％葡萄糖或含0.45％盐水的2.5％葡萄糖或同等水平的葡萄糖。
喷喷他汀治疗毛状细胞白血病的推荐剂量为每两周一次单次给药4mg/m2。戊抑素可以通过推注静脉内给药或以较大体积稀释并在20至30分钟内给药。
不建议使用更高的剂量。
临床研究中未报告外渗性损伤。
最佳治疗时间尚未确定。在无主要毒性反应且观察到持续改善的情况下，应治疗患者直至获得完全缓解。尽管未按要求确定剂量，但已建议在完全缓解后再给药两次。
应评估所有在6个月接受喷喷他汀治疗的患者对治疗的反应。如果患者尚未完全或部分缓解，则应停止喷司他丁的治疗。
如果患者已获得部分缓解，则应继续喷喷他汀治疗，以实现完全缓解。在达到完全缓解后的任何时间，建议再增加两次喷喷他汀的剂量。然后应停止戊抑制素治疗。如果在12个月末对治疗的最佳反应是部分缓解，则建议停止喷喷他汀治疗。
当发生严重不良反应时，可能需要停药或停药。严重皮疹的患者应停止药物治疗，有神经系统毒性迹象的患者应停止或停药。
对于在治疗期间发生活动性感染的患者，应停用戊抑素治疗，但在控制感染后可以恢复使用。
Cytopenias患者的剂量
贫血，中性粒细胞减少或血小板减少症患者喷司他丁治疗开始时不建议降低剂量。另外，在贫血和血小板减少症患者的治疗期间，不建议降低剂量。如果初始中性粒细胞计数大于500细胞/mm3的患者在治疗过程中中性粒细胞绝对计数低于200细胞/mm3，应暂时停用Pentostatin，并且当计数恢复到用药前水平时可以恢复。
肾功能不全
肾功能受损（肌酐清除率（Clcr）<60ml/min）的患者经验有限。
肌酐清除率应在每次服用NIPENT之前确定。
肝功能不全
由于治疗肝功能异常患者的经验有限，应谨慎对待此类患者。
老年患者用药
喷司他丁治疗老年人毛细胞白血病的推荐剂量为每两周一次4mg/m2。临床试验包括65岁以上的患者，尚未报道该年龄组的不良反应。
儿科用
毛细胞白血病是一种影响成年人的疾病，最常见于生命的第6个10年。Nipent对儿童的安全性和有效性尚未确定。
禁忌症
已证明对活性成分或任何赋形剂过敏的患者禁忌喷他汀。
肾功能不全（肌酐清除率<60ml/min）的患者禁用戊抑素。
戊他汀是活动性感染患者的禁忌症。
特别警告和使用注意事项
警告事项
喷司他丁应在具有癌症化学治疗剂使用经验的医师的监督下进行管理。不建议使用高于规定剂量的剂量。在1期研究中发生了剂量限制的严重肾，肝，肺和CNS毒性，该研究使用喷司他丁的剂量（建议值比推荐剂量高）（20-50mg/m2/疗程）。
在对难治性慢性淋巴细胞性白血病患者的临床研究中，使用推荐剂量的喷司他丁抑菌素联合氟达拉滨磷酸盐治疗，6名患者中有4名
保质期
3年
注射用的复溶溶液或输注的复溶和进一步稀释的溶液应在8小时内使用，并且不应在25°C以上的温度下储存。建议重建后立即给药。
特殊的储存注意事项
存放在冰箱中（2°C – 8°C）
有关再生药品的储存条件。
容器的性质和内容
NIPENT以单剂量10毫克小瓶的形式提供，包装在独立的纸箱中（每小瓶1包）
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/6197
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HOSPIRA ITALIA Srl
Descrizione prodotto
NIPENT*IV FL 10MG
Principio attivo
PENTOSTATINA
Forma farmaceutica
PREPARAZIONE INIETTABILE
ATC livello 3
ALTRI ANTINEOPLASTICI
Tipo prodotto
Indicazioni terapeutiche
Pentostatina è indicata come agente terapeutico singolo per il trattamento dei pazienti adulti con leucemia a cellule capellute.
Composizione
Quando ricostituita (vedere il paragrafo 6.6) la risultante soluzione contiene pentostatina 2 mg/ml.
Per l’elenco completo degli eccipienti vedere paragrafo 6.1
Eccipienti
Mannitolo
Idrossido di sodio o acido cloridrico (come correttori del pH)
Controindicazioni
Pentostatina è controindicata nei pazienti con ipersensibilità al principio attivo o ai suoi eccipienti.
La pentostatina è controindicata nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina < 60 ml/min).
La pentostatina è controindicata nei pazienti con infezioni in fase attiva.
Posologia
Somministrazione
Prima di somministrare pentostatina, si raccomanda di idratare i pazienti solo con 500–1000 ml di glucosio al 5%, oppure di glucosio al 5% in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 3,3% in soluzione salina 0,3%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45% o soluzioni equivalenti.
Dopo la somministrazione di pentostatina si deve infondere ancora solo 500 ml di glucosio al 5%, o glucosio al 5% in soluzione salina 0,18% o 0,9%, oppure di glucosio al 2,5% in soluzione salina 0,45%, o equivalente.
Il dosaggio raccomandato di pentostatina per il trattamento della leucemia a cellule capellute è 4 mg/m² in singola somministrazione ogni 15 giorni. Pentostatina può essere somministrata per via endovenosa in un unico bolo o diluita in un grosso volume e somministrata lentamente in 20–30 minuti. (Vedi Precauzioni particolari per la manipolazione nel paragrafo 6.6).
Dosaggi più elevati non sono raccomandati.
Negli studi clinici non sono stati riportati danni extravasali.
Non è stata determinata la durata ottimale del trattamento. In assenza di rilevante tossicità e se si osserva un continuo miglioramento, il paziente deve essere trattato fino al raggiungimento di una risposta completa. Sebbene non stabilita come cosa necessaria, si raccomanda la somministrazione di due ulteriori dosi dopo il raggiungimento di una risposta completa.
Dopo 6 mesi di trattamento con pentostatina tutti i pazienti devono essere controllati per verificare la risposta al trattamento.
Se non è stata raggiunta una risposta completa o almeno parziale il trattamento con pentostatina deve essere interrotto.
Se è stato raggiunto un risultato parziale il trattamento deve essere continuato allo scopo di raggiungere un risultato completo. Successivamente dopo il raggiungimento di una risposta completa, si raccomanda di somministrare due dosi aggiuntive. Il trattamento con pentostatina deve quindi essere interrotto.
Se la risposta al trattamento dopo 12 mesi è solo una risposta parziale, si raccomanda di sospendere il trattamento.
In caso di comparsa di gravi eventi indesiderati, può essere necessario sospendere o interrompere temporaneamente le somministrazioni. Il trattamento con il farmaco deve essere sospeso in pazienti con grave rash e interrotto temporaneamente o sospeso in pazienti che riportano tossicità a livello del sistema nervoso.
Il trattamento con pentostatina va interrotto temporaneamente in pazienti con infezioni attive, ma può essere ripristinato dopo il controllo terapeutico dell’infezione.
Dosaggi nei pazienti con citopenia
Non si consigliano riduzioni di dosaggio all’inizio della terapia con pentostatina in pazienti con anemia, neutropenia o trombocitopenia.
Inoltre, non si raccomandano riduzioni di dosaggio durante il trattamento di pazienti con anemia e trombocitopenia.
Si deve interrompere temporaneamente la terapia se il conteggio assoluto dei neutrofili si riduce sotto le 200 cellule/mm³ in pazienti con conteggio iniziale superiore a 500/mm³ e di somministrare ancora pentostatina quando il conteggio ritorna a livelli pre trattamento.
Insufficienza renale
E’ disponibile una limitata esperienza in pazienti con compromissione della funzione renale (clearance della creatinina <60 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).
La clearance della creatinina deve essere valutata prima di ogni trattamento con Nipent.
Alterata funzione epatica
A causa di una limitata esperienza si consiglia cautela per il trattamento di pazienti con alterazione della funzione epatica.
Somministrazione in pazienti anziani
Il dosaggio raccomandato negli anziani affetti da leucemia a cellule capellute è di 4 mg/m² in singola somministrazione ogni 15 giorni.
Gli studi clinici che comprendevano pazienti di età superiore a 65 anni, non hanno riportato reazioni avverse specifiche per questo gruppo di età.
Uso in età pediatrica
La leucemia a cellule capellute è una malattia dell’adulto e si verifica più comunemente nella sesta decade di vita.
Non sono state documentate efficacia e sicurezza di Nipent nei bambini.
Avvertenze e precauzioni
Avvertenze
Pentostatina va somministrata sotto il controllo di un medico esperto e qualificato nell’uso di agenti antineoplastici.
Si sconsiglia l’uso di dosi più elevate di quelle raccomandate (vedere paragrafo 4.2). Gravi tossicità a livello renale, epatico, polmonare, e del SNC dose limitanti sono state riportate negli studi di fase 1 in cui pentostatina è stata impiegata a dosaggi più alti (20–50 mg/m² per somministrazione) di quelli raccomandati.
In una sperimentazione clinica in pazienti con leucemia linfocitica cronica refrattaria, l’impiego di pentostatina alle dosi raccomandate in associazione con fludarabina fosfato, 4 dei 6 pazienti dello studio hanno riportato una tossicità polmonare grave o fatale. Non è raccomandato l’uso di pentostatina in associazione con fludarabina fosfato.
Studi biochimici hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli effetti della vidarabina, un nucleoside purinico ad attività antivirale.
L’associazione di vidarabina e pentostatina può determinare un incremento degli eventi avversi associati a ciascun farmaco.
Il beneficio terapeutico della loro associazione non è stato accertato.
I pazienti con leucemia a cellule capellute possono sviluppare una mielosoppressione soprattutto durante i primi cicli di trattamento.
I pazienti con infezioni prima del trattamento con pentostatina hanno in alcuni casi sviluppato un peggioramento delle condizioni con esito fatale, laddove altri hanno raggiunto una risposta terapeutica completa.
I pazienti con infezioni devono essere trattati solo quando il potenziale beneficio supera il rischio potenziale.
Si deve comunque cercare di controllare l’infezione prima di iniziare o riprendere il trattamento.
In pazienti con leucemia a cellule capellute progressiva l’inizio del trattamento con pentostatina è stato associato a peggioramento della neutropenia.
Pertanto, sono necessari durante questo periodo frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche.
Se una grave neutropenia perdura oltre i cicli iniziali si deve valutare lo stato di malattia, includendo un esame del midollo osseo.
Pentostatina potrebbe avere effetti dannosi sul genotipo. Si raccomanda pertanto agli uomini di evitare la procreazione durante e fino a 6 mesi dopo la fine del trattamento. Le donne in età fertile devono usare efficaci metodi contraccettivi. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento va preso in considerazione la possibilità di un consulto genetico.
Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide
Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito infausto sono stati descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in associazione con carmustina, etoposide, e alte dosi di ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del midollo osseo.
Non è raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi di ciclofosfamide. Nel corso del trattamento con pentostatina sono state riportate alterazioni dei test di funzionalità epatica, generalmente reversibili.
Nei primi studi è stata osservata tossicità renale ai dosaggi più alti; tuttavia, in pazienti trattati alle dosi raccomandate sono state osservate elevazioni di creatinina sierica abitualmente lievi e reversibili.
Alcuni pazienti che avevano iniziato il trattamento con funzione renale normale, ad un controllo finale si è riscontrato una lieve o moderata tossicità (vedere Somministrazione [4.2]).
Sono stati spesso riportati dei rash occasionalmente gravi, che possono peggiorare durante il prosieguo del trattamento e che possono richiedere l’interruzione del trattamento (vedere Somministrazione [4.2]).
Particolari attenzioni vanno poste per il trattamento di pazienti in cattive condizioni generali all’inizio della terapia.
Precauzioni
La terapia con pentostatina richiede una regolare osservazione del paziente ed un monitoraggio dei parametri ematologici ed ematochimici.
Al manifestarsi di gravi eventi avversi il farmaco deve essere sospeso e devono essere intraprese misure correttive in accordo con il giudizio del medico (vedere Somministrazione [4.2]).
Il trattamento con pentostatina va interrotto o sospeso in pazienti che riportano tossicità del sistema nervoso.
Prima di iniziare la terapia con pentostatina, si deve controllare la funzione renale dosando la creatinina sierica o la clearance della creatinina (vedere Proprietà farmacocinetiche [5.2] e Somministrazione [4.2]).
Prima di ogni somministrazione di pentostatina e ad intervalli appropriati durante la terapia devono essere effettuati un conteggio completo delle cellule ematiche e la determinazione della creatinina sierica e dell’azotemia.
E’ stata segnalata grave neutropenia in seguito ai primi cicli di somministrazione di pentostatina e perciò si consigliano frequenti controlli del conteggio delle cellule ematiche durante le prime fasi della terapia.
Se i parametri ematologici non migliorano ai cicli successivi, si deve valutare lo stato della malattia dei pazienti, incluso un esame del midollo osseo.
Devono essere effettuati controlli periodici del sangue periferico per le cellule capellute per verificare la risposta al trattamento.
Inoltre, possono essere richiesti aspirati e biopsie del midollo osseo ad intervalli di 2–3 mesi per controllare la risposta al trattamento.
Interazioni
Allopurinolo
Allopurinolo e pentostatina sono entrambi stati associati a rash cutaneo. In studi clinici su 25 pazienti refrattari, ai quali furono somministrati allopurinolo e pentostatina non si è osservata un’incidenza di rash cutaneo maggiore rispetto a quella osservata in pazienti in trattamento con solo pentostatina.
E’ stato segnalato un paziente trattato con entrambi i farmaci, che ha sviluppato una vasculite da ipersensibilità risultata fatale.
Non è stato chiarito se l’evento e la susseguente morte fossero collegati all’associazione dei due farmaci.
Vidarabina
Studi biochimici hanno dimostrato che pentostatina potenzia gli effetti della vidarabina, un nucleoside purinico con attività antivirale.
L’associazione dei due farmaci può comportare degli eventi avversi più frequenti rispetto a quelli osservati con i singoli farmaci.
Il beneficio terapeutico dell’associazione dei due farmaci non è stato comunque definito.
Fludarabina
Si sconsiglia l’associazione di pentostatina e fludarabina fosfato in quanto è stata associata ad un maggior rischio di tossicità polmonare fatale (vedere paragrafo 4.4 Avvertenze).
Trapianto di midollo osseo con alte dosi di ciclofosfamide
Edema polmonare acuto ed ipotensione ad esito letale sono stati descritti in letteratura in pazienti trattati con pentostatina in associazione con carmustina, etoposide, e alte dosi di ciclofosfamide come parte di un regime ablativo per il trapianto del midollo osseo.
Non è raccomandata la combinazione di pentostatina ed alte dosi di ciclofosfamide.
Effetti indesiderati
Pentostatina è linfotossica. Oltre che mielosoppressiva, pentostatina è immunosoppressiva con effetto in particolare sul sottogruppo dei linfociti CD4+.
Valori di CD4+ inferiori a 200/mcL vengono comunemente osservati durante il trattamento con pentostatina e questi valori possono persistere fino a più di 6 mesi dopo la fine del trattamento.
Le conseguenze cliniche di questa soppressione dei livelli di CD4+ nella leucemia a cellule capellute, ad eccezione della comparsa frequente di herpes zoster, non sono ancora state comprese.
Le conseguenze a lungo termine non sono prevedibili, ma allo stato attuale non c’è evidenza di una più alta frequenza di neoplasie secondarie.
Si riportano gli effetti indesiderati più comuni segnalati durante gli studi clinici in pazienti con leucemia a cellule capellute refrattari al trattamento con alfa–interferone o trattati con terapia di prima linea.
La maggior parte dei pazienti hanno riportato un evento avverso. Le reazioni più comunemente segnalate sono state nausea e/o vomito o leucopenia, ciascuna riportata nel 60% circa dei pazienti. La febbre, rash e stanchezza erano riportate nel 40% circa dei pazienti. La maggior parte degli eventi avversi erano modesti o moderati e diminuivano in frequenza con il prosieguo della terapia.
Il 12% dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso. Molti pazienti affetti da leucemia a cellule capellute hanno riportato eventi avversi durante la terapia con pentostatina. Date la storia naturale della malattia e le proprietà farmacologiche del medicinale, in alcuni casi può essere difficile discriminare fra gli eventi avversi correlati al farmaco e quelli correlati alla malattia. Negli studi clinici non sono stati segnalati danni da stravaso.
I seguenti eventi avversi sono stati segnalati nel corso di studi clinici in pazienti con HCL o nella fase successiva alla commercializzazione di pentostatina, sia come agente singolo che in combinazione con diversi agenti in indicazioni non approvate. Sono state indicate come Molto comune (>10%), Comune (1–10%), Non comune (0,1– 1 %) o Rare (0,01–0,1%).
¹ Comprende tutti gli eventi che si sono manifestati in meno del 3% dei pazienti trattati con Nipent durante la fase iniziale dello studio SWOG.
² Dati ricavati su 1549 pazienti coinvolti in studi successivi all’immissione in commercio fino al 10 ottobre 2005.
³ Riportati solo negli studi GVHD.
Gravidanza e allattamento
Alle donne in età fertile in trattamento con pentostatina va sconsigliato di iniziare una gravidanza.
Non sono stati condotti studi sulla fertilità negli animali.
Atrofia non completamente reversibile e degenerazione dei tubuli seminiferi nei ratti e nei cani possono essere indicativi di potenziali effetti sulla fertilità maschile.
Non sono stati determinati i possibili effetti avversi sulla fertilità nell’uomo.
Non sono disponibili dati sull’uso di pentostatina nelle pazienti in gravidanza. Gli studi negli animali hanno dimostrato una tossicità riproduttiva. La pentostatina è stata dimostrata essere teratogena negli studi sui roditori. La pentostatina non è raccomandata in gravidanza e nelle donne fertili che non fanno uso di metodi contraccettivi. Se la paziente resta incinta mentre è in trattamento con pentostatina, la paziente deve essere avvisata dei potenziali rischi per il feto.
Non è noto se pentostatina è escreta nel latte umano. Poichè molti farmaci sono escreti nel latte umano e poichè ci sono potenziali eventi avversi gravi nei lattanti, si sconsiglia l’allattamento durante la terapia con pentostatina.
Conservazione
Conservare in frigorifero (tra 2°C e 8°C).
Per le condizioni di conservazione del prodotto medicinale ricostituito, vedere il paragrafo 6.3.
Malattie Collegate: 1
- Leucemia
Questo farmaco è disponibile in altre 1 forme farmaceutiche:
- NIPENT*IV FL 10MG