| 简介：
部份中文雷替曲塞处方资料（仅供参考）
商品名：Tomudex Trockensubstanz
英文名：Raltitrexed
中文名：雷替曲塞冻干粉注射剂
生产商：Ospedalia AG
药品简介
Tomudex（Raltitrexed，雷替曲塞）为抗代谢类叶酸类似物，特异性地抑制胸苷酸合成酶（TS）。临床上用于治疗结肠、直肠癌。
药理作用
雷替曲塞是一种属于抗代谢物家族的叶酸类似物，对胸苷酸合酶(TS)具有强效抑制活性。与其他抗代谢药物（如5-氟尿嘧啶或甲氨蝶呤）相比，雷替曲塞可作为直接和特异性的TS抑制剂。
TS是三磷酸胸苷(TTP)从头合成的关键酶，TTP是脱氧核糖核酸(DNA)合成所需的一种核苷酸。TS的抑制导致DNA断裂和细胞死亡。雷替曲塞通过还原叶酸载体(RFC)转运到细胞中，然后被叶酰聚谷氨酸合成酶(FPGS)广泛聚谷氨酸化成聚谷氨酸形式，保留在细胞中，是更有效的TS抑制剂。
雷替曲塞多聚谷氨酸化可增强TS抑制效力并增加细胞中TS抑制的持续时间，这可能会提高抗肿瘤活性。由于药物保留在正常组织中，多聚谷氨酸化也可能导致毒性增加。
适应症
晚期结直肠癌的姑息治疗，其中基于5-氟尿嘧啶和亚叶酸的方案不能耐受或不合适。
用法与用量
剂量
成年人
雷替曲塞的剂量根据体表面积计算。推荐剂量为3mg/m2静脉内给药，以50至250ml的0.9% 氯化钠溶液或5%葡萄糖（葡萄糖）溶液的形式单次短静脉输注。建议输注时间超过15分钟。其他药物不应与雷替曲塞混合在同一输液容器中。在没有毒性的情况下，可以每 3周重复一次治疗。
不建议将剂量增加到3mg/m2以上，因为更高的剂量会增加危及生命或致命毒性的发生率。
在开始治疗之前和每次后续治疗之前，应进行全血计数（包括分类计数和血小板）、肝转氨酶、血清胆红素和血清肌酐测量。
治疗前白细胞总数应大于4,000/mm3，中性粒细胞计数大于2,000/mm3，血小板计数应大于 100,000/mm3。如果出现毒性，则应暂停下一次预定剂量，直到毒性反应的迹象消退。特别是胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）和血液学毒性（中性粒细胞减少症或血小板减少症）的迹象在允许进行后续治疗之前应该已经完全解决。出现胃肠道毒性迹象的患者应至少每周监测一次全血细胞计数，以了解血液学毒性的迹象。
根据在先前治疗中观察到的最严重的胃肠道和血液学毒性，如果此类毒性已完全解决，建议后续治疗减少剂量：
● 剂量减少25%：针对具有WHO3级血液学毒性（中性粒细胞减少症或血小板减少症）或WHO2级胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）的患者。
● 剂量减少50%：适用于WHO 4级血液学毒性（中性粒细胞减少症或血小板减少症）或WHO3级胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）的患者。
一旦减少剂量，所有后续剂量都应以减少的剂量给药。
如果出现任何WHO 4级胃肠道毒性（腹泻或粘膜炎）或出现与WHO 4级血液学毒性相关的WHO 3级胃肠道毒性，应停止治疗。出现此类毒性的患者应立即采用标准支持性护理措施进行管理，包括静脉注射。水合作用和骨髓支持。此外，临床前数据表明应考虑给予亚叶酸（亚叶酸）。根据其他抗叶酸药的临床经验，亚叶酸可以以25mg/m2的剂量静脉注射。每6小时一次，直至症状消失。不推荐在此类患者中进一步使用雷替曲塞。
必须遵守剂量减少计划，因为如果不适当减少剂量或不停止治疗，可能会增加危及生命和致命毒性的可能性。
老年人口
剂量和给药方法与成人相同。然而，老年患者应谨慎使用雷替曲塞。
儿科人群
不建议将雷替曲塞用于儿童，因为尚未确定在这组患者中的安全性和有效性。
肾功能不全
对于血清肌酐异常的患者，在第一次或任何后续治疗之前，应进行或计算肌酐清除率。
对于血清肌酐正常的患者，如果由于年龄或体重减轻等因素，血清肌酐可能与肌酐清除率相关性不佳，则应遵循相同的程序。如果肌酐清除率≤65ml/min，建议调整以下剂量：
存在肾功能损害时的剂量调整
肌酐清除率 剂量为3.0mg/m2的百分比 给药间隔
>65毫升/分钟 全剂量 每周3次
55至65毫升/分钟 75% 每周4次
25至54毫升/分钟 50% 每周4次
<25毫升/分钟 无治疗 不适用
严重肾功能不全患者的使用
肝损伤
对于轻度至中度肝功能不全的患者，不建议调整剂量。然而，鉴于部分药物通过粪便排泄，并且这些患者通常预后较差，因此需要谨慎治疗轻度至中度肝功能损害的患者。
.尚未在严重肝功能损害、临床黄疸或失代偿性肝病患者中研究雷替曲塞，不推荐在此类患者中使用。
给药方法
每瓶含有 2mg雷替曲塞，应用4ml无菌注射用水重新配制，制成 0.5mg/ml溶液。
将适当剂量的溶液稀释在50-250ml 0.9% 氯化钠或5%葡萄糖（右旋糖）注射液中，并在15分钟内通过短时间静脉输注给药。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
孕妇、治疗期间可能怀孕的妇女或哺乳期妇女不应使用雷替曲塞。在开始使用雷替曲塞治疗之前，应排除妊娠。
严重肾功能不全（肌酐清除率 < 25ml/min）患者禁用雷替曲塞。
禁止将含有这些药物的亚叶酸（亚叶酸）、叶酸或维生素制剂与雷替曲塞一起使用。
保质期
未开封的小瓶
-3年。
已证明在2-8°C 下24小时内的化学和物理使用稳定性。
从微生物的角度来看，该产品应立即使用。如果不立即使用，使用前的使用中储存时间和条件由用户负责，并且在2至 8°C下通常不会超过24小时，除非在受控和经验证的无菌条件。
重新配制后，Tomudex在 25°C下暴露于环境光下24小时内具有化学稳定性。有关存储建议。
储存的特别注意事项
未开封的小瓶-不要储存在 25°C以上。将容器放在外箱中以避光。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/2307
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Tomudex Trockensubstanz 2mg Vial
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Raltitrexedum.
Hilfsstoffe: Mannitolum, Dinatrii phosphas dodecahydricus.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
Zur intravenösen Anwendung.
1 Durchstechflasche enthält 2 mg Raltitrexed.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Palliative Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms, wenn eine 5-FU/Leucovorin-Therapie nicht in Frage kommt. Aus klinischen Studien liegen keine Erfahrungen mit Patienten mit WHO Performance-Status 3 und 4 vor.
Dosierung/Anwendung
Tomudex muss vor der Anwendung rekonstituiert und weiter verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
Erwachsene
Die Dosierung von Tomudex erfolgt anhand der berechneten Körperoberfläche, die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/m2 als intravenöse Kurzinfusion über einen Zeitraum von 15 Minuten.
Sofern keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen auftreten, kann die Behandlung alle 3 Wochen wiederholt werden.
Eine Dosiserhöhung wird nicht empfohlen, da Dosen über 3 mg/m2 mit einer erhöhten Inzidenz von lebensbedrohlichen und fatalen toxischen Wirkungen einhergehen können.
Vor Behandlungsbeginn und vor jedem Behandlungszyklus muss ein grosses Blutbild inklusive Differentialblutbild und Thrombozytenzahl erstellt und die Lebertransaminasen, das Serumbilirubin und das Serumkreatinin bestimmt werden.
Die Leukozyten sollten über 4'000/mm3, die Neutrophilen über 2'000/mm3 und Thrombozyten über 100'000/mm3 liegen.
Toxizität
Die Dosierung für die nächste Behandlung richtet sich nach der Schwere der gastrointestinalen (Diarrhö und Mukositis) und hämatologischen Toxizität (Neutropenie und Thrombozytopenie). Die nächste Behandlung darf erst erfolgen, wenn die toxischen Wirkungen vollständig abgeklungen sind. Bei Patienten mit Anzeichen von gastrointestinaler Toxizität muss das grosse Blutbild mindestens einmal wöchentlich kontrolliert werden.
Basierend auf dem schlimmsten Grad gastrointestinaler und hämatologischer Toxizität während des vorangegangenen Zyklus und, vorausgesetzt die toxischen Wirkungen sind vollständig abgeklungen, kann die Therapie mit folgender reduzierter Dosis fortgesetzt werden:
•Dosisreduktion um 25%: bei Patienten mit hämatologischer Toxizität vom WHO-Grad 3 (Neutropenie oder Thrombozytopenie) oder gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 2 (Diarrhö oder Mukositis).
•Dosisreduktion um 50%: bei Patienten mit hämatologischer Toxizität vom WHO-Grad 4 (Neutropenie oder Thrombozytopenie) oder gastrointestinaler Toxizität vom Grad 3 (Diarrhö oder Mukositis).
Eine einmal erfolgte Dosisreduktion ist in allen folgenden Zyklen beizubehalten.
Bei jedem Auftreten gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 4 (Diarrhö oder Mukositis) oder bei gastrointestinaler Toxizität vom WHO-Grad 3 in Verbindung mit hämatologischer Toxizität WHO-Grad 4 ist die Behandlung mit Tomudex abzubrechen. Bei diesen Patienten sind unverzüglich unterstützende Massnahmen (inklusive intravenöser Flüssigkeitszufuhr und Knochenmarksupport) einzuleiten. Aufgrund der präklinischen Daten kann auch die Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure) in Betracht gezogen werden (siehe «Überdosierung»). Die Behandlung mit Tomudex soll bei diesen Patienten nicht wiederaufgenommen werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung notwendig, Tomudex sollte jedoch, wie andere Zytostatika auch, bei älteren Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten über die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen vor. Daher wird die Anwendung von Tomudex bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit abnormen Serumkreatinin-Werten muss vor Therapiebeginn und vor jedem Zyklus die Kreatinin-Clearance gemessen oder berechnet werden.
Bei Patienten mit normalem Serumkreatinin-Werten, bei denen durch Faktoren wie Alter oder Gewichtsverlust, das Serumkreatinin nicht mit der Kreatinin-Clearance korreliert, soll ebenfalls die Kreatinin-Clearance gemessen oder berechnet werden.
Bei einer Kreatinin-Clearance ≤65 ml/min ist die Dosis wie folgt zu anzupassen:
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Kreatinin-Clearance
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Dosis
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Dosierungsintervall
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>65 ml/min
55- 65 ml/min
25 - 54 ml/min
<25 ml/min
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3,0 mg/m2
2,25 mg/m2
1,5 mg/m2
keine Therapie
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alle 3 Wochen
alle 4 Wochen
alle 4 Wochen
nicht zutreffend
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Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist Tomudex kontraindiziert.
Leberinsuffizienz
Bei Patienten mit leichter bis mittelschweren Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Da jedoch ein Teil von Tomudex über den Stuhl ausgeschieden wird (siehe «Pharmakokinetik») und die Prognose bei diesen Patienten meist schlecht ist, sollten die Behandlung mit besonderer Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ikterus oder dekompensierter Lebererkrankung soll Tomudex nicht angewendet werden, da keine Daten bei diesen Patienten vorliegen (siehe «Kontraindikationen»).
Kontraindikationen
•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.
•Stark reduzierter Performance Status.
•Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <25 ml/min).
•Schwere Leberinsuffizienz, Ikterus oder dekompensierte Lebererkrankung.
•Kinder und Jugendliche.
•Schwangerschaft, Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
•Gleichzeitige Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure), Folsäure oder Vitaminpräparaten, die diese Wirkstoffe enthalten (siehe «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Tomudex soll nur unter der Aufsicht eines erfahrenen Onkologen verabreicht werden, damit toxische Effekte und unerwünschte Wirkungen (insbesondere Diarrhö) rasch erkannt und behandelt werden können (siehe „Dosierung/Anwendung").
Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit verminderter Knochenmarksfunktion, schlechtem Allgemeinzustand oder nach vorangegangener Radiotherapie.
Ältere Patienten reagieren empfindlicher auf die toxischen Wirkungen von Tomudex. Da die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt und die Plasma-Clearance von Raltitrexed bei Nierenfunktionsstörungen reduziert ist, kann Raltitrexed bei älteren Patienten akkumulieren. Eine sehr sorgfältige Überwachung hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Wirkungen, insbesondere Anzeichen gastrointestinaler Toxizität (Diarrhö und Mukositis) und Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie, Infektionen), ist angezeigt und gegebenenfalls sollte die Dosis reduziert und/oder verschoben werden.
Da ein Teil von Tomudex via Stuhl ausgeschieden wird (siehe „Pharmakokinetik”), sollten Patienten mit leichter bis mittelschwerer Lebefunktionsstörung mit besonderer Vorsicht behandelt und die Transaminasen sollten regelmässig kontrolliert werden. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz, Ikterus und dekompensierter Lebererkrankung ist eine Behandlung mit Tomudex nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»).
Übelkeit und Erbrechen sind gewöhnlich mild (WHO-Grad 1 und 2), treten meist in der ersten Woche nach der Verabreichung von Tomudex auf und sind mit Antiemetika kontrollierbar.
Die Diarrhö ist normalerweise leicht bis mittelschwer (WHO-Grad 1 und 2) und kann jederzeit nach der Verabreichung von Tomudex auftreten. Es wurde jedoch auch schwere Diarrhö (WHO-Grad 3 und 4) beobachtet. Diese kann mit hämatologischer Suppression, insbesondere Leukopenie (vor allem Neutropenie) einhergehen. Abhängig vom Grad der Toxizität kann ein Therapieabbruch oder eine Dosisreduktion erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Diarrhö und Erbrechen können schwerwiegend sein und unbehandelt zu Dehydratation, Hypovolämie und Nierenfunktionsstörungen führen.
Gastrointestinale Blutungen können mit Mukositis und/oder Thrombozytopenie einhergehen.
Bei Patienten mit Diarrhö, Dehydratation und reduziertem Allgemeinzustand soll das Kreatinin regelmässig bestimmt werden.
Auch ohne Ulkusvorgeschichte wurden unter der Therapie mit Tomudex vereinzelt schwere Magen- und/oder Duodenalulzera beobachtet. Patienten, die mit Antikoagulantien behandelt werden, sollten deshalb engmaschig überwacht werden.
Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Tomudex die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die Fertilität normalisierte sich innerhalb von drei Monaten nach der letzten Dosis. Eine Schwangerschaft muss während der Behandlung und mindestens 6 Monate danach vermieden werden, wenn einer der beiden Partner mit Tomudex behandelt wird (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Bei der Handhabung von Tomudex sollten die bei zytotoxischen Arzneimitteln üblichen Vorsichtsmassnahmen beachtet werden (siehe «Sonstige Hinweise»).
Interaktionen
Es wurden keine spezifischen klinischen Interaktionssstudien beim Menschen durchgeführt.
Leucovorin (Folinsäure), Folsäure oder Vitaminpräparate, die diese Wirkstoffe enthalten, dürfen nicht unmittelbar vor oder während einer Tomudex-Gabe verabreicht werden, da sie die Wirkung beeinträchtigen können.
Tomudex wird zu 93% an Plasmaproteine gebunden. Obwohl es daher mit anderen, stark proteingebundenen Wirkstoffen interagieren könnte, wurde in vitro keine Verdrängungsinteraktion mit Warfarin beobachtet. Vorhandene Daten lassen vermuten, dass eine aktive tubuläre Sekretion zur renalen Ausscheidung von Raltitrexed beiträgt, so dass möglicherweise eine Interaktion mit anderen aktiv ausgeschiedenen Wirkstoffen wie z.B. nicht-steroidalen Entzündungshemmern (NSAIDs) besteht. Aus den vorliegenden klinische Daten ergeben sich jedoch keine Hinweise auf klinisch signifikante Interaktionen zwischen Tomudex und NSAIDs, Warfarin oder anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.
Zurzeit liegen keine Erfahrungen in Bezug auf eine Kombinationstherapie mit Tomudex und anderen Zytostatika vor. Klinische Studien zur Anwendung von Tomudex in Kombination mit anderen Chemotherapien sind zurzeit am Laufen.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Tomudex ist kontraindiziert bei Schwangeren und bei Frauen, die während der Behandlung schwanger werden könnten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Therapiebeginn die Möglichkeit einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Während der Behandlung und sechs Monate darüber hinaus müssen bei diesen Frauen geeignete kontrazeptive Massnahmen getroffen werden.
Männer sollen während der Tomudex Behandlung und mindestens 6 Monate darüber hinaus keine Kinder zeugen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob die Substanz in die Muttermilch übertritt. Tomudex darf bei stillenden Frauen nicht angewendet werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Während und nach der Behandlung mit Tomudex können Unwohlsein und Asthenie auftreten. Daher kann, solange diese Symptome anhalten, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.
Unerwünschte Wirkungen
Tomudex kann, wie andere Zytostatika, mit bestimmten unerwünschten Wirkungen in einhergehen. Diese betreffen vor allem das hämatopoetische System, die Leberenzyme und den Gastrointestinaltrakt.
Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen, welche bei einer Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms mit Tomudex beobachtet wurden, aufgeführt.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: Cellulitis, Sepsis, grippeähnliche Symptome.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie (insbesondere Neutropenie; 21%), Anämie (16%).
Häufig: Thrombozytopenie.
Leukopenie (vor allem Neutropenie), Anämie und Thrombozytopenie, allein oder in Kombination, sind normalerweise leicht bis mittelschwer, treten in der ersten oder zweiten Woche nach Behandlung auf und bilden sich ab der dritten Woche zurück.
Schwere Leukopenien (vor allem Neutropenie) (WHO- Grad 3-4) und Thrombozyotpenien von WHO- Grad 4 können auftreten. Sie können lebensbedrohlich sein oder zum Tode führen, vor allem, wenn sie mit gastrointestinaler Toxizität einhergehen.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (26%)
Häufig: Gewichtsabnahme, Dehydratation
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Hypertonie (gewöhnlich Muskelkrämpfe), Geschmacksstörungen.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (57%), Diarrhö (36%), Erbrechen (35%), Abdominalschmerzen (17%), Obstiptation (13%),
Häufig: Stomatitis, Dyspepsie, Ulcera der Mundschleimhaut.
Unbekannt (aus Spontanberichten): gastrointestinale Blutungen.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Sehr häufig: erhöhte AST (14%), erhöhte ALT (14%)
Häufig: Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag (14,3%).
Häufig: Alopezie, Pruritus, Schwitzen.
Gelegentlich: Desquamation.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Arthralgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie (46%), Fieber (20%), Mukositis (12%).
Häufig: Periphere Ödeme, Schmerzen, Unwohlsein, erhöhte alkalische Phosphatase.
Asthenie und Fieber sind normalerweise leicht bis mittelschwer, treten in der ersten Woche nach Verabreichung von Tomudex auf und sind reversibel. Schwere Asthenie kann auftreten und kann mit Unwohlsein und grippeähnlichen Symptomen einhergehen.
Überdosierung
Es gibt kein klinisch geprüftes Antidot. Bei einer versehentlichen Überdosierung kann aufgrund der präklinischen Daten die Verabreichung von Leucovorin (Folinsäure) in Betracht gezogen werden. Aus der klinischen Erfahrung mit anderen Folsäure-Analoga kann Leucovorin in einer Dosis von 25 mg/m2 intravenös alle 6 Stunden bis zum Rückgang der Symptome gegeben werden. Nimmt das Zeitintervall zwischen Tomudex und Leucovoringabe zu, könnte die Wirksamkeit als Antidot vermindert werden.
Eine Überdosis wird wahrscheinlich die zu erwartenden unerwünschten Wirkungen in schwerwiegenderer Form verursachen. Die Patienten müssen sorgfältig auf Anzeichen von gastrointestinaler und hämatologischer Toxizität überwacht werden. Die üblichen unterstützenden Massnahmen sollten eingeleitet und Beschwerden symptomatisch behandelt werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01BA03
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Raltitrexed ist ein Folsäure-Analogon. Im Unterschied zu anderen Antimetaboliten (wie z.B. 5-Fluorouracil oder Methotrexat) beruht seine potente Wirkung auf einer direkten und spezifischen Hemmung der Thymidilat-Synthetase (TS). Diese ist ein Schlüsselenzym in der de novo Synthese von Thymidintriphosphat, einem Nukleotid, welches ausschliesslich für die DNA-Synthese gebraucht wird. Die TS-Hemmung führt zu einer Fragmentierung der DNA und damit zum Zelltod. Raltitrexed wird über einen Folattransporter (reduced folate carrier) in die Zelle aufgenommen und dort enzymatisch in Polyglutamat-Derivate überführt. Das polyglutamierte Raltitrexed verbleibt in der Zelle und führt zu einer verstärkten und verlängerten TS-Hemmung, d.h. es resultiert eine erhöhte Antitumorwirkung in der Zelle. Die Polyglutamat-Derivate könnten infolge ihrer verlängerten Verweildauer im gesunden Gewebe zu einer erhöhten Toxizität beitragen.
Klinische Wirksamkeit
Das Überleben unter der Therapie mit Tomudex war in zwei von drei Studien zur Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms vergleichbar mit 5-FU/Leucovorin und in einer der drei Studien signifikant kürzer als unter 5-FU/Leucovorin.
Pharmakokinetik
Distribution
Nach einer i.v. Injektion von 3mg/m2 Tomudex wurden folgende Werte gemessen: Cmax= 656 ng/ml, AUC0-¥= 1856 ng∙h/ml und Vss= 548 l. Es besteht eine lineare Korrelation zwischen verabreichter Dosis und Maximalkonzentration; in Patienten mit normaler Nierenfunktion wurde nach Mehrfachdosierungen (einmal alle 3 Wochen) keine klinisch relevante Kumulation des Wirkstoffes im Plasma nachgewiesen. Die Proteinbindung beträgt 93%.
Metabolismus/Elimination
Raltitrexed wird intrazellulär in Polyglutamat-Derivate überführt und unverändert ausgeschieden. Es wird nicht metabolisiert. Die Ausscheidung erfolgt vorwiegend im Urin und zu geringem Anteil über die Fäzes. Ca. 15% der radioaktiv markierten Dosis werden innerhalb von 10 Tagen, rund die Hälfte innerhalb 29 Tagen ausgeschieden. Dies lässt vermuten, dass ein Teil der Dosis über längere Zeit im Gewebe zurückbleibt, wahrscheinlich als Polyglutamat-Derivate. Spuren von radioaktiv markierter Substanz wurden am Tag 29 in den Erythrozyten gefunden. Der Plasmaspiegel-Verlauf ist triphasisch, auf eine schnelle initiale Elimination (t 1/2 β= 1,79 h) folgt eine langsame terminale Phase (t 1/2 γ= 198 h). Die totale Clearance beträgt 51,6 ml/min, die renale Clearance 25,1 ml/min.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Die pharmakokinetischen Parameter sind unabhängig vom Alter und Geschlecht, Werte für Kinder wurden nicht bestimmt. Eine milde bis mittelschwere Leberinsuffizienz führte zu einer geringen Reduktion (<25%) der Plasma-Clearance. Eine milde bis mittelschwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 25-65 ml/min) vermindert die Plasma-Clearance signifikant um rund 50% (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Präklinische Daten
Die perivaskuläre Toleranz wurde in Tierstudien geprüft, dabei wurden keine signifikanten irritierenden Reaktionen beobachtet.
Akute Toxizität
Die LD50-Werte betragen >500 mg/kg für die Maus und 875-1249 mg/kg für die Ratte. Bei der Maus führten Dosierungen von ≥750 mg/kg zum Tod durch allgemeine Vergiftung.
Chronische Toxizität
Die beobachteten Toxizitäten bei einer einmonatigen kontinuierlichen oder sechsmonatigen intermittierenden Infusion bei der Ratte waren ausschliesslich auf die zytotoxische Wirkung von Tomudex zurückzuführen. Zielorgane waren der Gastrointestinaltrakt, das Knochenmark und die Testes. In vergleichbaren Studien beim Hund zeigten kumulative Gaben in klinischer Dosierung nur pharmakologisch bedingte Veränderungen im proliferierenden Gewebe; die Zielorgane beim Hund waren also mit jenen bei der Ratte vergleichbar.
Mutagenität
Tomudex war nicht mutagen im Ames Test und zusätzlichen Untersuchungen an E. coli und Hamster-Ovarialzellen. In humanen Lymphozyten wurden vermehrt Chromosomenschäden festgestellt. Dieser Effekt konnte durch Thymidinzusatz vermindert werden, hängt also mit der antimetabolischen Wirkung von Raltitrexed zusammen. Eine In-vivo-Mikronukleus-Studie bei der Ratte zeigte, dass Tomudex, in zytotoxischer Dosis verabreicht, Chromosomenschäden im Knochenmark verursacht.
Reproduktionstoxikologie
Fertilitätsstudien bei Ratten zeigten, dass Tomudex die männliche Fertilität beeinträchtigen kann. Die Fertilität normalisierte sich innerhalb von drei Monaten nach der letzten Dosis. Bei trächtigen Ratten verursachte Tomudex Embryo-Letalität und fetale Abnormitäten.
Karzinogenität
Das karzinogene Potential von Tomudex wurde nicht untersucht.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Zurzeit liegen keine Daten zu Inkompatibilitäten vor.
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Die rekonstituierte Lösung kann im Kühlschrank (bei 2-8 °C) bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.
Die zubereiteten Infusionslösungen können bei Raumtemperatur aufbewahrt werden, sie müssen aber innert 24 Stunden nach Rekonstitution verwendet werden (siehe auch «Hinweise für die Handhabung»).
Für rekonstituierte und verdünnte Lösungen ist kein Lichtschutz erforderlich.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zytostatikahinweis
Bei der Handhabung von Tomudex, der Rekonstitution und Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zubereitung der Infusionslösung
Tomudex unter aseptischen Bedingungen mit 4 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke auflösen. Nach der Rekonstitution enthält die Lösung 0.5 mg Raltitrexed pro ml.
Nach der Rekonstitution wird die berechnete Dosis mit 50 bis 250 ml 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Glucoselösung verdünnt und als Kurzinfusion über einen Zeitraum von 15 Minuten verabreicht.
Tomudex enthält keine Konservierungsstoffe. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution und Verdünnung verwendet werden (siehe «Haltbarkeit»).
Angebrochene Durchstechflaschen oder Infusionslösungen nicht lagern.
Nicht gebrauchte Lösungen und Resten fachgerecht entsorgen.
Zulassungsnummer
53536 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Ospedalia AG, 6331 Hünenberg. |
