近日，美国食品和药物管理局（FDA）加速批准Tafinlar®（dabrafenib）+Mekinist®（trametinib）用于治疗6岁及以上患有BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤的成人和儿童患者，这些患者在之前的治疗后有所进展，没有令人满意的替代治疗方案。 Tafinlar+Mekinist是第一个也是唯一一个被批准用于携带BRAF V600E突变的实体瘤的肿瘤不可知适应症的BRAF/MEK抑制剂，该突变可驱动20多种不同肿瘤类型的肿瘤生长，也是唯一一种被批准用于儿科患者的BRAF/MEK抑制剂。 Tafinlar+Mekinist也被批准用于BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤，作为手术后BRAF V60突变阳性黑色素瘤的辅助治疗，用于BRAF V6 00突变阳性转移性非小细胞肺癌，以及BRAF V6 0突变阳性间变性甲状腺癌。Tafinlar+Mekinist不适用于治疗结直肠癌癌症患者或野生型BRAF实体瘤患者。 批准日期：2023年3月17日 公司：公司：诺华制药 TAFINLAR(达拉菲尼[dabrafenib]) 胶囊，口服使用 TAFINLAR(达拉菲尼[dabrafenib]) 片口服混悬剂，口服使用 达菲（dabrafenib）胶囊，口服 他芬乐（dabrafenib）片剂口服混悬剂 美国首次批准：2013年 最近的重大变化 适应症和用法，BRAF V600E突变阳性不可切除或转移性实体瘤：2022年6月 适应症和用法，BRAF V600E突变阳性低级别胶质瘤：3/2023 适应症和用法、使用限制：2022年6月 剂量和给药，患者选择：3/2023 剂量和用法，推荐剂量：3/2023 剂量和用法，用法：3/2023 剂量和给药，不良反应的剂量修改：3/2023 警告和注意事项，新的原发性恶性肿瘤：3/2023 警告和注意事项，出血：3/2023 警告和注意事项，心肌病：3/2023 警告和注意事项，葡萄膜炎：3/2023 警告和注意事项，严重发热反应：3/2023 警告和注意事项，严重皮肤毒性：3/2023 警告和注意事项，高血糖：3/2023 作用机制 Dabrafenib是BRAF激酶某些突变形式的抑制剂，BRAF V600E、BRAF V800K和BRAF V400D酶的体外IC50值分别为0.65、0.5和1.84 nM。Dabrafenib还抑制了低型BRAF和CRAF激酶，IC50值分别为3.2和5.0 nM，以及更高浓度的其他激酶，如SIK1、NEK11和LIMK1。BRAF基因中的一些突变，包括导致BRAF V600E的突变，可能导致组成型活化的BRAF激酶，从而刺激肿瘤细胞生长[见适应症和用法]。Dabrafenib在体外和体内抑制各种BRAF V600突变阳性肿瘤的细胞生长。 Dabrafenib和trametinib靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中的两种不同激酶。与单独使用任何一种药物相比，联合使用达比非尼带-曲美替尼可在体外对BRAF V600突变阳性肿瘤细胞系产生更大的生长抑制作用，并延长BRAF V60突变阳性肿瘤异种移植物的肿瘤生长抑制时间。在BRAF突变型癌症的情况下，EGFR介导的MAPK通路再激活的诱导已被确定为对BRAF抑制剂的内在耐药性的机制[参见适应症和用法]。 适应症和用法 TAFINLAR是一种激酶抑制剂，经美国食品药品监督管理局批准的测试检测，可作为单一药物使用BRAF V600乳剂治疗不可切除或转移性黑色素瘤患者。 TAFINLAR与曲美替尼联合用于： •治疗经美国食品药品监督管理局批准的测试检测到BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。 •对经美国食品药品监督管理局批准的测试检测到BRAF V600E或V600K突变的黑色素瘤患者进行辅助治疗，并在完全切除后累及淋巴结。 •FDA批准试验检测到BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。 •BRAF V600E突变的局部晚期或转移性癌症（ATC）患者的治疗，局部区域治疗方案不令人满意。 •治疗6年不可切除或转移性实体瘤BRAF V600E突变的成人和儿童患者，这些患者在先前治疗后有所进展，没有令人满意的替代治疗方案。根据总体反应率和反应持续时间，该适应症被批准为未加速批准。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床益处的转化和描述。 •治疗1岁及以上患有BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（LGG）的儿科患者，这些患者需要系统治疗。 使用限制：TAFINLAR不适用于治疗结直肠癌癌症患者，因为已知其对BRAF抑制的内在耐药性。TAFINLAR不适用于治疗野生型BRAF实体瘤患者。 剂量和给药 •成人患者的TAFINLAR推荐剂量为150mg（两粒75mg胶囊），每日口服两次。TAFINLAR在儿科患者中的推荐剂量基于体重。餐前至少1小时或餐后至少2小时服用TAFINAL。 剂型和强度 胶囊：50毫克，75毫克 TAFINLAR片口服混悬剂：10mg 禁忌症 没有。 •当TAFINLAR作为单一药物或与曲美替尼联合使用时，可能会出现新的皮肤和非皮肤原发性恶性肿瘤。在治疗前、治疗期间和停止治疗后监测患者是否有新的恶性肿瘤。 •BRAF野生型肿瘤的肿瘤促进作用：BRAF抑制剂可能会增加细胞增殖。 •出血：接受TAFINAL联合曲美替尼治疗的患者可能会出现严重出血事件。监测出血的体征和症状。 •心肌病：在使用TAFINLAR和曲美替尼治疗前、治疗一个月后，然后每2至3个月评估一次左心室射血分数（LVEF）。 •葡萄膜炎：对任何视觉障碍进行眼科评估。 •严重发热反应：TAFINLAR和曲美替尼会增加发热的发生率和严重程度。 •严重皮肤毒性：监测皮肤毒性。对于无法忍受的2级皮疹或3级或4级皮疹，即使TAFINLAR中断，在3周内也没有改善，请停止治疗。严重不良反应（SCAR）永久停药。 •高血糖：监测既往糖尿病或高血糖患者的血糖水平。 •葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症（G6PD）：密切监测溶血性贫血。 •胚胎-胎儿毒性：可能对胎儿造成伤害。建议具有生殖潜力的女性对胎儿有潜在风险，并使用有效的非激素避孕方法。 不良反应 TAFINLAR作为单一药物最常见的不良反应（≥20%）是角化过度、头痛、发热、关节痛、乳头状瘤、脱发和足底红感觉异常综合征。 TAFINLAR联合曲美替尼最常见的不良反应（≥20%）包括： •无法切除或转移性黑色素瘤：发热、皮疹、发冷、头痛、关节痛和咳嗽。 •黑色素瘤的辅助治疗：发热、疲劳、恶心、头痛，皮疹、发冷、腹泻、呕吐、关节痛和肌痛。 •非小细胞肺癌：发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、消瘦、水肿、皮疹、发冷、出血、咳嗽和呼吸困难。 •成年实体瘤患者：发热、疲劳、恶心、皮疹、发冷、头痛、出血、咳嗽、呕吐、便秘、腹泻、肌痛、关节痛和水肿。 •患有实体瘤的儿科患者：发热、皮疹、呕吐、疲劳、皮肤干燥、咳嗽、腹泻、痤疮样皮炎、头痛、腹痛、恶心、出血、便秘和甲沟炎。 •患有LGG的儿科患者：发热、皮疹、头痛、呕吐、肌肉骨骼疼痛、疲劳、腹泻、皮肤干燥、恶心、出血、腹痛和痤疮样皮炎。 如需报告疑似不良反应，请致电1-888-669-6682联系诺华制药公司，或致电1-800-FDA1088联系美国食品药品监督管理局或访问www.fda.gov/medwatch。 药物相互作用 •避免同时服用CYP3A4或CYP2C8强抑制剂。 •与CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP2B6敏感底物的药物同时使用可能会导致这些药物的疗效丧失。 在特定人群中使用 •哺乳期：不要母乳喂养。 •具有生殖潜力的女性和男性：可能会损害生育能力。 包装供应/储存和处理 TAFINLAR胶囊： 50mg胶囊：深红色胶囊，印有“GS TEW”和“50mg”字样，每瓶120粒，带儿童防护盖（NDC 0078-0682-66）。每个瓶子都装有硅胶干燥剂。75mg胶囊：深粉色胶囊，印有“GS LHF”和“75mg”字样，每瓶120粒，带儿童防护盖（NDC 0078-0681-66）。每个瓶子都装有硅胶干燥剂。储存温度为20°C至25°C（68°F至77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间进行短途旅行[见USP受控室温]。将干燥剂存放在原始瓶中并分发。 TAFINLAR片剂口服混悬剂： 10mg口服混悬剂片剂：白色至微黄色，圆形双凸6mm片剂，一侧凹陷“D”，另一侧凹陷“NVR”。可提供210瓶，带防儿童开启盖（NDC 0078-1154-21）。每瓶装有2个硅胶干燥剂。 储存温度为20°C至25°C（68°F至77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间进行短途旅行[见USP受控室温]。将干燥剂存放在原始瓶中并分发。 请参阅随附Tafinlar的完整处方信息： https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2023/202806s025lbl.pdf
