部份中文顺铂处方资料（仅供参考）
商品名：Cisplatin Teva
英文名：Cisplatin
中文名：顺铂静脉输液
生产商：梯瓦制药
药品简介
Cisplatin(顺铂)是一种抗肿瘤的化疗剂，临床上对卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、恶性淋巴瘤、头颈部鳞癌、甲状腺癌及成骨肉瘤等多种实体肿瘤均能显示疗效。
药理作用
顺铂具有与双功能烷化剂相似的生化特性。该药物通过在DNA中产生链内和链间交联来抑制DNA合成。蛋白质和RNA合成也受到较小程度的抑制。
尽管顺铂的主要作用机制似乎是抑制DNA合成，但其抗肿瘤活性可能涉及其他机制，包括增强肿瘤免疫原性。顺铂还具有免疫抑制、放射增敏和抗菌特性。
顺铂似乎不是细胞周期特异性的。
适应症
顺铂用于治疗：
- 晚期或转移性睾丸癌
- 晚期或转移性卵巢癌
- 晚期或转移性膀胱癌
- 头颈部晚期或转移性鳞状细胞癌
- 晚期或转移性非小细胞肺癌
- 晚期或转移性小细胞肺癌
顺铂适用于与其他化疗药物或放疗联合治疗宫颈癌。
顺铂可用作单一疗法和联合疗法。
用法与用量
剂量
成人和儿童人群
顺铂剂量取决于原发病、预期反应以及顺铂是用于单一疗法还是作为联合化疗的组成部分。剂量说明适用于成人和儿童。
对于单药治疗，推荐以下两种给药方案：
每3至4周单剂量50至120毫克/平方米体表；
15至20毫克/平方米/天，连续五天，每3至4周
如果在联合治疗中使用顺铂，则必须减少顺铂的剂量。典型剂量为每3至4周一次20mg/m2或更多。
顺铂与放疗联合用于治疗宫颈癌。典型剂量为每周40毫克/平方米，持续6周。
在下一个治疗周期开始之前要考虑的警告和预防措施。
对于肾功能不全或骨髓抑制的患者，应适当减少剂量。
按照说明制备的顺铂输注溶液应在6至8小时内通过静脉输注给药。
给药前2至12小时必须保持充足的水合作用，直至给药顺铂后至少6小时。在顺铂治疗期间和之后，水合作用对于产生足够的利尿是必要的。它是通过静脉输注以下溶液之一来实现的：
氯化钠溶液：0.9%
给药方法
顺铂1mg/ml无菌浓缩液在给药前稀释。有关给药前稀释产品的说明。
稀释的溶液只能通过输注静脉内给药（见下文）。给药时，必须避免任何可能与顺铂接触的含铝装置（静脉输液装置、针头、导管、注射器）。
顺铂治疗前的水合作用：
静脉滴注100～200ml/小时，持续6～12小时，总量至少1升。
顺铂给药终止后的水合作用：
以每小时100至200毫升的速度再静脉输注2升，持续6至12小时。
如果水化后尿液分泌量低于100至200毫升/小时，则可能需要强制利尿。强制利尿可通过静脉给予37.5g甘露醇10%溶液（375ml甘露醇溶液10%），或在肾功能正常时给予利尿剂。
当顺铂的给药剂量高于60mg/m2 体表时，也需要使用甘露醇或利尿剂。
患者在顺铂输注后24小时内必须大量饮水，以保证足够的尿液分泌。
禁忌症
对顺铂或列出的任何赋形剂过敏。
顺铂可能会对某些患者产生过敏反应。对顺铂或其他含铂化合物或制剂中的任何成分有过敏反应史的患者禁用。顺铂诱导累积性肾毒性。因此，对于预先存在肾功能不全的患者，这是禁忌的。
顺铂也被证明具有累积性神经毒性（尤其是耳毒性），不应给已有听力障碍的患者服用。骨髓抑制患者和脱水患者也禁用顺铂。
接受顺铂的患者不应母乳喂养。
禁止同时接种黄热病疫苗。
保质期
首次使用前：
2年。
使用中：24小时。
储存的特别注意事项
首次使用前：请勿储存在25°C以上。 不要冷藏或冷冻。 将容器放在外箱中以避光。
使用中：在0.9% 氯化钠注射液中稀释后，在20°C 下的化学和物理使用稳定性已被证明长达14天。稀释后的产品不应冷藏。 然而，从微生物学的角度来看，该产品应立即使用。 如果不立即使用，使用前的使用中储存时间和条件由用户负责，稀释应在受控和经过验证的无菌条件下进行。
容器的性质和内容
10 毫克/10毫升、50毫克/50毫升和 100毫克/100毫升装在I型琥珀色玻璃瓶和带橡胶盖的Onco-Tain®小瓶中，包装为单个小瓶或10个一包。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/3788/smpc
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Cisplatin Teva 100mg/100ml Durchstechflasche 100ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Cisplatinum.
Hilfsstoffe: Natrii chloridum, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Infusionskonzentrat.
Durchstechflaschen zu 10mg/20ml, 25mg/50 ml, 50mg/100 ml (Konzentration=0,5mg/ml) und 100mg/100ml(Konzentration=1,0mg/ml).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Kombinationstherapie bei metastasierendem Hodenkarzinom, metastasierendem Ovarialkarzinom, Plattenepithelkarzinom im ORL-Bereich nach Resektion und/oder Strahlentherapie, Osteosarkom und kleinzelligem oder nichtkleinzelligem Lungenkarzinom in Ergänzung zur Operation oder Strahlentherapie.
Monotherapie bei Ovarialkarzinom nach Rezidiv auf nicht-cisplatinhaltige Vortherapie.
Monotherapie oder Kombinationstherapie bei Blasenkarzinom, wenn eine lokale Behandlung nicht mehr in Frage kommt.
Eine palliative Therapie mit Cisplatin ist als Mono- oder Kombinationstherapie bei Zervixkarzinom, Prostatakarzinom, Ösophaguskarzinom, Lymphomen, Sarkomen und malignem Melanom angezeigt, wenn andere Therapiemöglichkeiten nicht in Frage kommen.
Dosierung/Anwendung
Der Einsatz dieses Arzneimittels ist prinzipiell Ärzten und Pflegepersonal vorbehalten, die Erfahrung mit antineoplastischer Chemotherapie besitzen.
Die Verabreichung erfolgt ausschliesslich durch intravenöse Infusion nach vorheriger Verdünnung des Cisplatin-Teva-Infusionskonzentrates.
Übliche Dosierung
Die häufigste Dosis in der Monotherapie beträgt 50–100mg/m² Körperoberfläche als Einmalgabe oder je 15–20mg/m²/d an5 aufeinanderfolgenden Tagen.Nach jedem Behandlungszyklus ist ein Unterbruch von 4 Wochen unbedingt erforderlich.
Für die Dosierung bei den verschiedenen Indikationen ist die Spezialliteratur zu konsultieren. Eine Wiederholung des Behandlungszyklus sollte nicht vor Normalisierung der Kreatininwerte und der Blutbildparameter durchgeführt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hydratation, Diurese (zur Verminderung der Nephrotoxizität)
Vor, während und bis zu einem halben Tag nach der Behandlung müssen beim Patienten die Wasserzufuhr und die Diurese hoch sein. Die Urinmenge sollte 100–150 ml/h betragen. Dazu werden als Vorhydratation 2 Liter einer geeigneten Infusionslösung verabreicht, nach der Cisplatin-Behandlung wird 2,5 l/m²/24 h Infusionslösung verabreicht. Falls notwendig kann gegebenenfalls Mannitol verabreicht werden. Ebenso ist ein Verlust von Kalium und Magnesium zu kompensieren oder zu verhindern. Cisplatin darf niemals ohne angemessene Diurese verabreicht werden, ferner auch nicht in Lösungen ohne genügend Natriumchlorid (mindestens 0,3% NaCl, wegen Instabilität und Nephrotoxizität des Komplexes).
Prävention von Erbrechen
Vor der Behandlung sind Vorbeugungsmassnahmen gegen Erbrechen, das oft intensiv auftritt, zu treffen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten: Bei älteren Patienten liegen keine Erfahrungen vor.
Kinder und Jugendliche: Zur Dosierung bei Kindern und Jugendlichen sollte die Spezialliteratur konsultiert werden.
Kontraindikationen
•Überempfindlichkeit gegenüber Cisplatin oder anderen Platin-Derivaten
•Myelosuppression
•cisplatinbedingte Neuropathie
•eingeschränkte Nierenfunktion (bestehend oder früher diagnostiziert)
•Exsikkose
•schwere Störungen des Gehörs
•schwere Leberfunktionsstörungen
•Schwangerschaft und Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei reduzierten Knochenmarks-Reserven, bei peripheren Neuropathien und bei Herzinsuffizienz wird eine vorsichtige Behandlung empfohlen.
Eine sorgfältige Untersuchung des Gehörs inklusive Audiogramm sollte vor Behandlungsbeginn und vor jedem Zyklus erfolgen. Es ist derzeit nicht bekannt, ob die durch Cisplatin hervorgerufene Schädigung des Gehörs vollständig reversibel ist.
Es ist unerlässlich, vor und während der Behandlung – ganz besonders auch vor jedem Behandlungszyklus – Nierenfunktion, Serumkreatinin, Harnstoffstickstoffwerte, Kreatinin-Clearance, Magnesium-, Natrium-, Kalium- und Kalziumspiegel, das Blutbild und die Leberfunktion zu prüfen. Neurologische Kontrollen sind regelmässig vorzunehmen. Falls das Serum-Kreatinin an der Grenze des Normalbereiches liegt, wie auch bei älteren Patienten, ist die Kreatinin-Clearance regelmässig zu überprüfen. Im Verlaufe der Therapie ist das Blutbild jede Woche erneut zu untersuchen. Ein weiterer Behandlungszyklus kann nur in Frage kommen, wenn folgende Werte erreicht sind:
Serumkreatinin
 ≤130 µmol/l bzw. 1,5mg/100 ml
Thrombozyten
 >100'000/µl bzw. >100×109/l
Leukozyten
 >4'000/µl bzw. >4,0×109/l
Audiometrie
 normalisiert
Bei Auftreten von Nieren-, schweren Leber- und schweren Hörstörungen ist die Behandlung abzubrechen (siehe «Kontraindikationen»).
Nephrotoxizität:
Cisplatin-Teva verursacht eine schwere kumulative Nephrotoxizität, welche dosislimitierend ist.
Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Aminoglykosiden sollte beachtet werden, dass eine verstärkte Nieren- und Ototoxizität auftreten kann (s. «Interaktionen»).
Neuropathien:
Die Merkmale der Cisplatin-induzierten Neuropathie können sich in Parästhesien, fehlende Eigenreflexe, Verlust der propriozeptiven und motorischen Eigenschaften, gestörte Vibrationswahrnehmung, Kribbeln bis zu Leukoencephalopathie oder Krampfanfälle manifestieren.
Die Toxizität ist dosisabhängig, Symptome erscheinen gewöhnlich bei Patienten, die kumulative Dosen von 300 bis 600 mg/m2 Körperoberfläche erhalten haben. Neuropathie kann irreversibel sein. Bei einer reversiblen Neuropathie kann die Wiederherstellung aber ein Jahr oder länger dauern.
Ototoxizität:
Eine Ototoxizität manifestiert sich in Form eines Tinnitus und/oder einer Beeinträchtigung des Gehörs bei höheren Frequenzen (4000–8000 Hz). Auch über das Auftreten von vestibulärer Toxizität wurde berichtet (siehe «unerwünschte Wirkungen»). Gelegentlich kann es zu einer Abnahme der Hörfähigkeit im Bereich der Konversationslautstärke kommen.
Vor Einleitung der Cisplatin-Therapie sowie vor Verabreichung weiterer Dosen oder Behandlungszyklen sind sorgfältige audiometrische Kontrollen, gegebenenfalls ein Audiogram, durchzuführen.
Allergische Reaktionen:
Während der Behandlung mit Cisplatin wurden Hypersensitivitätsreaktionen beobachtet. Diese können lokale Überempfindlichkeitsreaktionen an der Injektionsstelle oder anphylaktische Reaktionen beinhalten.
Bei allen Platinverbindungen traten Kreuzreaktionen auf, die in manchen Fällen letal verliefen (siehe «Kontraindikationen» und «unerwünschte Wirkungen»).
Leberfunktion und hämatologische Parameter:
Die Leberfunktion und hämatologischen Parameter müssen in regelmässigen Abständen kontrolliert werden.
Karzinogenes Potential:
Es gibt Hinweise, dass Cisplatin mit der Entstehung sekundärer Leukämien assoziiert ist. Cisplatin besitzt mutagene und teratogene Eigenschaften.
Übelkeit und Erbrechen:
Nach der Anwendung von Cisplatin treten häufig Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome verschwinden bei den meisten Patienten nach 24 Stunden. Eine weniger stark ausgeprägte Anorexie kann nach der Behandlung über bis zu sieben Tage fortbestehen.
Verabreichung von Impfstoffen:
Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Cisplatin) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Cisplatin vermieden werden. Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.
Kinder und Jugendliche:
Bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Aus Einzelberichten ist bekannt, dass bei Kindern die Ototoxizität ausgeprägter ist als bei Erwachsenen.
Interaktionen
Die Kombination mit anderen myelotoxischen Substanzen oder einer Strahlentherapie verstärkt die Myelotoxizität.
Renal wirkende Substanzen:
Eine gleichzeitige Anwendung nephrotoxischer Substanzen (z.B. Cephalosporine, Aminoglykosiede, Amphotericin B; Kontrastmittel) oder Medikamente, welche renale Wirkungen haben (z.B. Furosemid, Hydralazin, Diazoxid oder Propranolol) können die nephrotoxische Wirkung von Cisplatin verstärken.
Die manchmal auf die Therapie folgende Einschränkung der Nierenfunktion kann die Kinetik anderer durch die Niere ausgeschiedener Substanzen (z.B. Bleomycin, Methotrexat) beeinflussen und dadurch deren Wirksamkeit und Toxizität verändern. Die durch Cisplatin bedingten tubulären Schädigungen beschleunigen die Ausscheidung anderer Substanzen.
Patienten, die Cisplatin erhalten, müssen nephrotoxische und ototoxische Arzneimittel – insbesondere Aminoglykoside, Cefalotin und Penicillamin – meiden.
Ototoxische Substanzen und Substanzen, welche die Ototoxizität maskieren:
Bei gleichzeitiger Gabe von ototoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Schleifendiuretika) wird der toxische Effekt von Cisplatin auf die Hörfunktion potenziert.
Eine gleichzeitige Behandlung mit Antihistaminika, Meclozin, Phenothiazinen,Thioxanthenen kann die Symptome einer Ototoxizität (wie Schwindel oder Tinnitus) maskieren.
Chelierende Substanzen:
Chelierende Substanzen, wie z.B. Penicillamin, dürfen während der Therapie mit Cisplatin nicht eingesetzt werden, da sie die Wirksamkeit von Cisplatin herabsetzen.
Antikonvulsiva:
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Antikonvulsiva kann deren Plasmaspiegel in einen subtherapeutischen Bereich absinken. Deren Dosis muss daher eventuell angepasst werden.
Bei einer Therapie mit Phenytoin in Kombination mit Cisplatin muss die Serumkonzentration von Phenytoin streng überwacht werden.
Pyridoxin:
In einer randomisierten Studie bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom war die Dauer des Ansprechens auf die Cisplatin-Therapie durch gleichzeitige Gabe von Pyridoxin negativ beeinflusst.
Kombination Bleomycin und Vinblastin:
Ein Raynaud-Phänomen kann in einer Kombinationstherapie mit Bleomycin oder Vinblastin auftreten.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft: Es gibt Hinweise auf fötale Risiken bei Tieren (teratogen und fötotoxisch). Hierauf weisen ebenfalls Erfahrungen bei Menschen. Cisplatin-Teva ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Patienten im geschlechtsreifen Alter sollen, falls eine Behandlung notwendig ist, während und bis zu 6 Monate nach einer Behandlung mit Cisplatin-Teva eine zuverlässige antikonzeptionelle Methode anwenden. Patienten und Patientinnen sind über die notwendigen Verhütungsmassnahmen zu instruieren.
Stillzeit: Es wurde beschrieben, dass Cisplatin in die Muttermilch übertritt. Während einer Behandlung mit Cisplatin-Teva darf deshalb nicht gestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es liegen keine Daten aus Studien über die Wirkung von Cisplatin-Teva auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor.
Aufgrund des Nebenwirkungsprofils (z.B. Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Hörstörungen) ist vom Führen eines Fahrzeugs und vom Bedienen von Maschinen abzuraten.
Unerwünschte Wirkungen
Die meisten Nebenwirkungen sind dosisabhängig, sowohl bezüglich der Höhe der Einzeldosis als auch der kumulierten Gesamtdosis bei Mehrfachverabreichung.
Die häufigsten Nebenwirkungen, welche bei der Behandlung mit Cisplatin auftreten sind hämatologische (Leukopenie, Thromobzytopenie und Anämie) sowie gastrointestinale (Anorexie, Übelkeit, Erbrechen) Erkrankungen, Beeinträchtigung des Gehörs, Erkrankungen der Niere (Nierenversagen, Nephrotoxizität, Hyperurikämie).
Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem angegeben, welche in klinischen Studien und während der Marktüberwachung unter Behandlung mit Cisplatin beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (<1/10, ≥1/100); «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000); «selten» (<1/1000, ≥1/10'000); «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt»: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Nicht bekannt: Infektionen.
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Selten: akute Leukämie (nach Kombinationstherapien).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie (25–30%), Knochenmarksinsuffizienz.
Bei den Leukozyten wird der Nadir innerhalb von 2 Wochen, bei den Thrombozyten innerhalb von 3 Wochen nach der Behandlung erreicht; die meisten Patienten erholen sich innerhalb 5–6 Wochen nach der Behandlung.
Selten: Coombs-positive hämolytische Anämie, nach Absetzen reversibel.
Erkrankungen des Immunsystems
Selten: anaphylaktische Reaktionen mit Tachykardie, Blutdruckabfall, Dyspnoe, Gesichtsödem, pfeifendem Atem etc. (können innerhalb weniger Minuten nach der Verabreichung auftreten).
Bei längerer Therapie kann es zur Immunsuppression kommen.
Endokrine Erkrankungen
Selten: ADH-Syndrom.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hyponatriämie, Hyperurikämie (25–30%), Hypomagnesiämie.
Selten: Hypercholesterinämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Hypokalziämie mit Muskelkrämpfen (Tetanie) mit und ohne EKG-Veränderungen, Dehydration.
Sehr selten: Erhöhung der Eisenwerte im Blut.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Periphere Neuropathien mit Parästhesien, Muskelschwäche, Kribbeln, Muskelkrämpfen und Verlust der Tastempfindung sind dosislimitierende Toxizitäts-Effekte von Cisplatin. Sie treten am häufigsten nach längerer Behandlung (4–7 Monate) mit kumulativer Dosis von 300–600 mg/m² auf, können jedoch auch nach einmaliger Verabreichung auftreten. Die Neurotoxizität kann noch mehrere Wochen nach der letzten Dosis auftreten und nach Absetzen der Behandlung fortschreiten. Das Lhermitte-Zeichen (Nackenbeugezeichen) wird häufig beobachtet, eine Myelopathie im Wirbelsäulenbereich und eine autonome Neuropathie wurden beobachtet. Die Behandlung sollte bei ersten Anzeichen von Neurotoxizität abgesetzt werden.
Selten: Leukoenzephalopathie, reversibles posteriores Leukoenzephalopathiesyndrom.
Sehr selten: Verlust des Geschmackssinns, epileptische Krampfanfälle, komatöse Zustände; diese Erscheinungen waren reversibel. Schwere Neuropathien und Muskelkrämpfe von kurzer Dauer sind bei Patienten aufgetreten, die Cisplatin in höherer Dosierung oder häufiger als empfohlen erhalten haben. Diese Neuropathien können irreversibel sein und sich als Parästhesien im Bein- und Handbereich, im Fehlen von Reflexen und Verlust der Propriorezeptoren und Wahrnehmung von Vibrationen äussern. Über einen Verlust der motorischen Funktion wurde ebenfalls berichtet.
Augenerkrankungen
Sehr häufig: dosisabhängiges verschwommenes Sehen und dosisabhängige veränderte Farb-Wahrnehmung (23%) mit Verlust der Farbunterscheidung im Blau-Gelb-Bereich; diese kann länger als ein Jahr persistieren.
Selten: Optikusneuritis, Papillenödem und kortikale Blindheit, nach sofortigem Absetzen der Therapie reversibel.
Nicht bekannt: retinale Pigmentierung.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Sehr häufig: Tinnitus und Hörverlust für Frequenzen von 4000–8000 Hz (31%), bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen.
Gelegentlich: Taubheit, vestibuläre Toxizität (Schwindel).
Ein Hörverlust kann ein- oder zweiseitig sein, bei wiederholten Anwendungen verstärkt er sich und tritt häufiger auf. Die Ototoxizität kann bereits nach erstmaliger Gabe auftreten. Sie wird verstärkt durch vorherige oder gleichzeitige Bestrahlung des Schädels und dürfte mit der Höhe der maximalen Serumspiegel korrelieren.
Herzerkrankungen
Häufig: Herzrhythmusstörungen, Arrhythmie, Bradykardie, Tachykardie.
Selten: Herzversagen, Zunahme einer Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Apoplexie.
Nicht bekannt: Herzstillstand.
Gefässerkrankungen
Selten: arterielle und venöse Thrombosen, thrombotische Mikroangiopathie (hämolytisch-urämisches Syndrom), Arteritis, Raynaud-Phänomen (bei Kombinationstherapie mit Bleomycin und Vinblastin).
Nicht bekannt: zerebrovaskulärer Insult, hämorrhagischer Insult, ischämischer Insult, zerebrale Arthritis.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Lungenembolie.
Erkrankungen des Gastrointetinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen bei den meisten Patienten in den ersten 4 h, Dauer bis 24 h, in gewissen Fällen bis zu einer Woche. Übelkeit und Erbrechen können auch verzögert auftreten (Beginn oder Dauer 24 Stunden oder mehr nach Chemotherapie).
Selten: Diarrhö, erhöhte Serumamylase.
Nicht bekannt: Schluckauf, Anorexia.
Affektionen der Leber und Gallenblase
Selten: Erhöhung von Transaminasen und Bilirubin.
Sehr selten: Lebernekrosen.
Nicht bekannt: erhöhte Leberenzymwerte.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Selten: Hautausschlag (Rash), Alopezie.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Selten: Muskelkrämpfe (Tetanie).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: (akutes) Nierenversagen, tubuläre renale Nekrose, Nephrotoxizität ohne genügende Wasserzufuhr und forcierte Diurese 25–33%, insbesondere bei wiederholter Verabreichung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Gelegentlich: abnorme Spermatogenese.
Nicht bekannt: Gynäktomastie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber.
Selten: Unwohlsein, Asthenie, bei versehentlicher extravasaler Gabe lokale Gewebereizungen wie schmerzhafte Entzündung, Erythem, Gewebezellulitis, Fibrose oder Nekrose.
Überdsierung
Eine Überdosierung bewirkt vor allem eine Knochenmarkdepression (Infektionen, Blutungen, etc.) und eine Niereninsuffizienz, die von Fall zu Fall behandelt werden müssen. In der Frühphase kann eine forcierte Diurese nützlich sein. Das Hauptproblem besteht im langfristigen Verbleib der Substanz in den Geweben.
Leberversagen, Taubheit, Toxizität am Auge (Ablösung der Netzhaut), unstillbares Erbrechen bzw. Brechreiz und/oder Neuritis sowie Tod infolge von Überdosierung sind auch beobachtet worden.
Wegen der hohen Proteinbindung scheint Hämodialyse, auch innerhalb der ersten 4 Stunden nach Überdosis durchgeführt, wenig effizient zu sein.
Bei einer Überdosierung sind je nach Bedarf allgemein symptomatische und unterstützende Massnahmen indiziert. Ein spezielles Antidot existiert nicht.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XA01
Cisplatin (Molekulargewicht 300,1) ist eine ebene, anorganische Metallkomplexverbindung mit einem Platin-Atom im Zentrum. Um dieses Pt++-Kation liegen je 2 Chlor- und 2 Ammoniak-Liganden in cis-Position zueinander.
Der Wirkmechanismus hat Ähnlichkeiten mit demjenigen alkylierender Substanzen, indem Cisplatin Bindungen zwischen und innerhalb der DNA-Stränge bildet. Es bewirkt ebenfalls die Entstehung lateraler DNA-Ketten. Ferner hemmt Cisplatin den Einbau von DNA, RNA und Proteinvorläufern in Makromoleküle. Die Wirkung ist scheinbar unabhängig vom Zellzyklus.
Pharmakokinetik
Das pharmakokinetische Profil bei intravenöser Verabreichung ist biphasisch.
Werden gleiche Dosen Cisplatin durch rasche i.v.-Infusion oder durch Infusion über 2 bis 3 oder 24 h bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion verabreicht, so sind die jeweiligen Flächen unter der Plasmakurve (AUC) des nicht proteingebundenen Platins äquivalent.
Distribution
Das Distributionsvolumen von Platin bei Erwachsenen nach i.v.-Verabreichung von Cisplatin wurde mit 20–80 l/m² angegeben, mit einem Mittelwert von 41 l/m².
Cisplatin und die platinhaltigen Metaboliten werden rasch und in grossem Umfang an Gewebs- und Plasma-Proteine gebunden. Diese Proteinbindung scheint weitgehend irreversibel zu sein. Die Proteinbindung steigt mit der Zeit. Einige Stunden nach einer i.v.-Infusion von Cisplatin liegen weniger als 2–10% des Platins im Blut in ungebundener Form vor.
Platin kumuliert in Körpergeweben und kann bis 6 Monate nach der letzten verabreichten Dosis in vielen Geweben nachgewiesen werden.
In der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt die Platin-Konzentration 2,5–5% der Konzentration im Blutplasma. Dies gilt jedoch bei Vorliegen eines Hirntumors oft nicht, da dieser die Permeabilität beträchtlich verändert, so dass im Tumor und im benachbarten Hirngewebe hohe Konzentrationen auftreten können.
Metabolismus
Der Metabolismus von Cisplatin ist noch nicht geklärt. Bis heute gibt es keine Anzeichen dafür, dass der Abbau enzymatisch erfolgt. Es wird angenommen, dass die Chlorid-Liganden hydrolytisch abgespalten und durch Wassermoleküle ersetzt werden, wobei positiv geladene Platin-Komplexe entstehen, die mit nukleophilen funktionellen Gruppen reagieren.
Elimination
Die Ausscheidung geschieht renal, vor allem glomerulär aber ebenfalls tubulär.
Totales Platin wird mit einer initialen Halbwertszeit (t½α) von 25–49 Min. aus dem Plasma entfernt (Verteilungsphase). Die terminale Halbwertszeit (t½β) des totalen Platins (nach der Verteilungsphase) beträgt 58–73 h. Die Halbwertszeit des an Plasmaprotein gebundenen Platins beträgt mindestens 5 Tage.
Innerhalb von 24 Stunden werden 10–40% des Platins mit dem Urin ausgeschieden, wobei während der ersten Stunde vor allem Cisplatin ausgeschieden wird. Nur 27–43% von radioaktiv markiertem Cisplatin werden innert 5 Tagen nach einer Verabreichung im Urin wiedergefunden. Die biliäre und fäkale Elimination von Platin scheint unbedeutend zu sein.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz ist die Ausscheidungsdauer beträchtlich verlängert.
Präklinische Daten
Cisplatin wirkt bei Bakterien mutagen und verursacht in Tierzellen Chromosomenaberrationen. In Tierversuchen zeigte Cisplatin karzinogene Eigenschaften. Bei Mäusen ist Cisplatin teratogen und embryotoxisch.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Im Kontakt mit Aluminium kann Cisplatin einen schwarzen Niederschlag bilden. Es ist darauf zu achten, dass keine aluminiumhaltigen Materialien (intravenöse Infusionssets, Nadeln, Katheter, Spritzen) mit Cisplatin in Berührung kommen.
Haltbarkeit/Besondere Lagerungshinweise
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Cisplatin-Teva enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung aus mikrobiologischen Gründen vorzugsweise sofort zu verwenden, allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.
Nach Verdünnung mit 0,9%iger Natriumchloridlösung sowie mit gemischter Lösung, die 5% Glukose und mindestens 0,3% Natriumchlorid enthält (siehe «Hinweise für die Handhabung»), ist die Gebrauchslösung während 6 h bei Temperaturen von 15–25 °C stabil. Allfällige Reste sind fachgerecht zu entsorgen.
Hinweise für die Handhabung
Handhabung von Zytostatika
Bei der Handhabung von Cisplatin-Teva, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.
Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung
Cisplatin-Teva wird als rasche oder längerdauernde i.v. Infusion verabreicht. Die rasche Infusion erfolgt innert 30 Min. oder weniger. Das Infusionskonzentrat in der Durchstechflasche wird mit einer 0,9%igen Natriumchloridlösung oder mit einer gemischten Lösung, die 5% Glukose und mindestens 0,3% Natriumchlorid enthält, verdünnt. Die Konzentration soll <100 mg Cisplatin/250 ml betragen. Für eine längerdauernde Infusion über 1–8 Stunden wird das Infusionskonzentrat 1–2 l physiologischer Kochsalzlösung zugegeben. Cisplatin kann mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min verabreicht werden. Alternativ kann Cisplatin über 6–8 Stunden mit ausreichend Flüssigkeit verabreicht werden, damit eine ausreichende Urinausscheidung während und nach der Verabreichung erhalten bleibt.
Hydratation: siehe «Dosierung/Anwendung».
Die Extravasation kann schmerzhafte Entzündungen oder Nekrosen hervorrufen. Um die Einstichstelle herum können gelegentlich Schmerzen oder ein Erythem auftreten. Aus Sicherheitsgründen ist eine unverdünnte Infusion zu vermeiden.
Zulassungsnummer
47998 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Teva Pharma AG, Basel.