部份中文米托蒽醌处方资料（仅供参考）
商品名：Novantrone
英文名：Mitoxantrone
中文名：米托蒽醌注射液
生产商：MEDA Pharma GmbH
药品简介
Novantrone(Mitoxantrone,米托蒽醌)为细胞周期非特异性药物,用于恶性淋巴瘤、乳腺癌和急性白血病。对肺癌、黑色素瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、肝癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、子宫内膜癌、睾丸肿瘤、卵巢癌和头颈部癌也有一定疗效。
药理作用
MA为一种蒽醌抗肿瘤新药，其结构及抗癌作用与阿霉素相近，因其无氨基糖结构，不产生自由基，且有抑制脂质过氧化作用，故对心脏毒性较低。其作用机制表明，可视MA为细胞周期非特异性药物，因它可杀灭任何细胞周期的癌细胞，增殖与非增殖细胞均受到抑制。分裂细胞比休止细胞对本品更敏感，S后期对本品最敏感。
适应症
盐酸米托蒽醌葡萄糖注射液：用于恶性淋巴瘤、乳腺癌和各种急性白血病
注射用盐酸米托蒽醌：本品主要用于恶性淋巴瘤﹑乳腺癌和急性白血病.对肺癌﹑黑色素瘤﹑软组织肉瘤﹑多发性骨髓瘤﹑肝癌﹑大肠癌﹑肾癌﹑前列腺癌﹑子宫内膜癌﹑睾丸肿瘤﹑胆囊癌、卵巢癌和头颈部癌也有一定疗效.
用法用量
盐酸米托蒽醌葡萄糖注射液 ：静脉滴注,每次滴注时间不少于30分钟。成人:单用本品一次12-14mg/m2体表面积,每3-4周一次;或4-8mg/m2,一日一次,连用3-5天,间隔2-3周。联合用药,一次5-10mg/m2体表面积,当总剂量超过140-160mg/m2时应警惕心脏毒性。
注射用盐酸米托蒽醌：将本品溶于50ml以上的氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中滴注,时间不少于30分钟。剂量:单用本品,按表面积一次12-14mg/m2,每2-4周一次;或按体表面积一次4-8mg/m2,一日1次,连用2-5天,间隔2-3周。联合用药,按体表面积一次5-10mg/m2。
贮藏
盐酸米托蒽醌葡萄糖注射液：遮光,密闭,在阴凉处保存。
注射用盐酸米托蒽醌：遮光，密闭保存。
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Novantron Injektionslösung 10mg/5ml Durchstechflasche 5ml
Novantron®
MEDA Pharma GmbH
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Mitoxantronum ut Mitoxantroni hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Natrii chloridum, Natrii sulfas, Natrii acetas anhydricus, Acidum aceticum glaciale, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem. Enthält 3.21 mg Natrium pro ml
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Novantron liegt als steriles Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung von Mitoxantronhydrochlorid vor. Pro 1 ml Novantron Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind 2 mg Mitoxantronum (als Hydrochlorid) enthalten.
Novantron 10: 1 Injektionsflasche zu 10 mg/5 ml steriles Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 11.64 mg Mitoxantronhydrochlorid (Ph.Eur), dies entspricht 10 mg Mitroxantron.
Novantron 20: 1 Injektionsflasche zu 20 mg/10 ml steriles Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 23.28 mg Mitoxantronhydrochlorid (Ph.Eur), dies entspricht 20 mg Mitroxantron.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Metastasierendes Mamma-Karzinom,
Non-Hodgkin-Lymphome,
akute Leukämie der Erwachsenen,
Blastenschub der chronischen myeloischen Leukämie,
hepatozelluläres Karzinom,
palliative Therapie des fortgeschrittenen hormonrefraktären Prostata-Karzinoms mit Schmerzzuständen, in Kombination mit niedrig dosierten Steroiden (Prednison).
Novantron ist indiziert für die Behandlung von gehfähigen Patienten mit Multipler Sklerose bei rasch progredientem Verlauf und Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit Immunmodulatoren. Die rasche Progression kann sich entweder als kontinuierliche Zunahme neurologischer Defizite mit und ohne überlagerte Schübe (sekundär progredienter Verlauf) oder als rasch akkumulierende Defizite aufgrund sich unvollständig zurückbildender Schübe (schubförmiger Verlauf mit Residuen) äussern.
Dosierung/Anwendung
Folgende Dosierungen werden im Allgemeinen empfohlen:
Metastasierendes Mamma-Karzinom, Non-Hodgkin-Lymphome, hepatozelluläres Karzinom
Monotherapie:
In Monotherapie wird für den ersten Behandlungszyklus eine Dosis von 14 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche empfohlen. Diese Dosis kann nach 21 Tagen wiederholt werden.
Eine niedrigere Initialdosis von 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche wird bei Patienten mit verminderter Knochenmarksreserve infolge vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie oder in schlechtem Allgemeinzustand empfohlen.
Die Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120-140 mg/m² oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt werden.
Kombination mit anderen Zytostatika:
Bei Kombination mit anderen knochenmarkstoxischen Zytostatika soll die Initialdosis um 2-4 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche unter die vorstehend empfohlene Dosis für die Einzelbehandlung reduziert werden.
Leukämie
Monotherapie:
Zur Induktionstherapie der Leukämie der Erwachsenen 10-12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 5 Tage (Gesamtdosis: 50-60 mg Mitoxantron/m²). Da bei Verwendung von 12 mg Mitoxantron/m² an fünf aufeinanderfolgenden Tagen höhere Remissionsquoten erzielt wurden, wird diese Dosierung bevorzugt empfohlen, sofern es der Zustand des Patienten erlaubt.
Kombinationschemotherapie:
Zur Induktionstherapie sollten 10-12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 3 Tage und 100 mg Cytarabin/m² Körperoberfläche über 7 Tage gegeben werden (letzteres als Dauerinfusion über jeweils 24 Stunden).
Sollte ein zweiter Behandlungskurs notwendig werden, empfiehlt sich dazu die gleiche Kombination in der gleichen täglichen Dosierung; dabei sollte Novantron nur noch an zwei Tagen und Cytarabin an 5 Tagen gegeben werden.
Bei Kombinationen von Novantron mit anderen Zytostatika können Dosisanpassungen erforderlich sein und sind bei der Induktionstherapie sowie bei weiteren Behandlungskursen zu berücksichtigen.
Treten während des ersten Induktionskurses schwere oder lebensbedrohliche nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf, sollte ein zweiter Induktionskurs erst nach Abklingen dieser Nebenwirkungen durchgeführt werden.
Die Anwendungsdauer von Novantron soll auf eine kumulative Dosis von 300 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche begrenzt werden.
Hormonrefraktäres fortgeschrittenes Prostatakarzinom
Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m² Novantron alle 3 Wochen kombiniert mit 10 mg täglich Prednison oral. Die Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120-140 mg/m² oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt werden.
Sekundär chronische Multiple Sklerose
Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m2 Mitoxantron alle 3 Monate. In Einzelfällen können beim Auftreten eines aktiven Schubs innerhalb des Intervalls zu Beginn der Behandlung kürzere Behandlungsintervalle gewählt werden. Hier ist der mögliche Nutzen gegenüber dem Erreichen der behandlungslimitierenden kumulativen Gesamtdosis (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) abzuwägen. Die Behandlung sollte eine kumulative Dosis von 100 mg/m2 normalerweise nicht überschreiten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Dosisanpassung bei Patienten mit soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphomen
Die Dosisanpassung bei Patienten mit soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphomen bei wiederholter Gabe sollte sich am Ausmass und der Dauer der Knochenmarkssuppression orientieren. Falls am 21. Tag nach Verabreichung von Novantron Normalwerte für weisse Blutkörperchen und Blutplättchen vorliegen, kann gewöhnlich die vorhergehende Dosis von Mitoxantron verabreicht werden. Bei Leukozytenwerten <3'000/µL sollte die Behandlung verschoben werden. Bei Unterschreiten eines Leukozytennadirs von 1'500 Zellen/µL sollte die nächste Dosis um 20-25% reduziert werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Vor jeder Behandlung sollte die Leberfunktion überprüft werden. Onkologische Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden; eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Patienten mit Multipler Sklerose sollten in einem solchen Fall nicht mit Mitoxantron behandelt werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz soll Mitoxantron mit Vorsicht eingesetzt werden.
Kinder und Jugendliche
Für die Behandlung von Leukämien in der Pädiatrie liegen begrenzte Erfahrungen vor. In Monotherapie wurden komplette Remissionen mit einer Dosierung von 8 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 5 Tage erzielt. Bei anderen Indikationen liegen keine Daten zur Wirkung und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vor, die Anwendung kann daher nicht empfohlen werden.
Art der Anwendung
Novantron wird in eine laufende intravenöse Infusion injiziert oder als Kurzinfusion verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).
Kontraindikationen
Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron oder einen der Hilfsstoffe, Schwangerschaft, Stillzeit.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Novantron sollte nur von im jeweiligen Fachgebiet erfahrenen Ärzten angewendet werden.
Bei einer vorliegenden Panzytopenie oder bei schweren floriden Infekten ist bei der Anwendung von Novantron Vorsicht geboten.
Bei multipler Sklerose sollte die Behandlung erst nach Abklingen des Infekts bzw. nach Normalisierung des Blutbilds beginnen.
Blutbildkontrollen sollten vor jeder Behandlung mit Novantron, zwischen Tag 12 und 16 nach Applikation und im Falle von Symptomen einer Infektion vorgenommen werden. Mit Ausnahme der Initialbehandlung akuter Leukämien sollte Mitoxantron nicht verabreicht werden, wenn die Leukozytenwerte <1500 Zellen/µL liegen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Novantron kann infolge des Herstellungsprozesses Spuren von Natriummetabisulfit (E223) enthalten. Natriummetabisulfit (E 223) kann in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen.
Auf Grund der immunsuppressiven Wirkung von Novantron kann der Erfolg von Schutzimpfungen beeinträchtigt sein und soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.
Novantron kann bis zu 24 Stunden nach Verabreichung eine blaugrüne Verfärbung des Urins bewirken. Eine bläuliche Verfärbung der Skleren kann ebenfalls auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden.
Kardiotoxizität:
Kardiotoxizität, in ihrer schwersten Form als möglicherweise irreversible und fatale Herzinsuffizienz, kann während oder Monate bis Jahre nach der Mitoxantrontherapie auftreten; dieses Risiko erhöht sich mit der kumulativen Gesamtdosis. Bei einer kumulativen Gesamtdosis von 140 mg (allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika) wurden bei 2,6% der Tumorpatienten Herzinsuffizienz beobachtet.
Es wird empfohlen, die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) vor der ersten Dosis Mitoxantron und bei Patienten mit multipler Sklerose vor jeder weiteren Dosis zu bestimmen (mittels Echokardiographie oder MUGA). Bei Krebspatienten soll die Herzfunktion vor und während der Therapie sorgfältig überwacht werden.
Zusätzliche LVEF-Messungen sind notwendig, falls Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten.
Patienten, welche eine klinisch signifikante Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion aufweisen (Reduktion um ≥20% des Ausgangswerts bzw. Abfall auf Werte <50%), sollten nicht mit Mitoxantron weiterbehandelt werden.
Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollte die Behandlung mit Novantron mit besonderer Vorsicht vorgenommen und sorgfältig überwacht werden.
Latente oder aktive kardiovaskuläre Erkrankungen, frühere oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinums/Pericards, Vortherapie mit Anthrazyklinen bzw. gleichzeitige Verabreichung anderer kardiotoxisch wirksamer Arzneimittel können das kardiotoxische Risiko erhöhen. Mit oder ohne Risikofaktoren kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten.
Es wurde auch über Fälle von plötzlichem Tod bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Mitoxantron ist nicht bekannt.
Sekundärleukämien:
Bei onkologischen Patienten, die mit Anthracyclinen behandelt wurden, wurde das Auftreten einer sekundären myeloischen Leukämie (AML) berichtet. Mitoxantron, ein Anthracendion, ist eine verwandte Substanz. Das Auftreten einer refraktären Sekundärleukämie ist häufiger, wenn Anthracycline in Kombination mit DNA-schädigenden Antineoplastika gegeben werden, die Patienten mit zytotoxischen Arzneimitteln stark vorbehandelt wurden oder wenn die Anthracyclin-Dosen gesteigert wurden. Das kumulative Risiko, eine mit der Therapie zusammenhängende AML zu entwickeln, wurde bei 1774 Patientinnen mit Brustkrebs, die Mitoxantron in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln und Strahlentherapie erhalten haben, nach 5 Jahren auf 1,1%, bzw. nach 10 Jahren auf 1,6% geschätzt.
In der Postmarketing-Periode wurde unter Mitoxantron vereinzelt über akute Leukämie berichtet (Inzidenz bei Anwendung in der Onkologie 1,04%, bei multipler Sklerose 0,07%), einschliesslich einige Fälle mit Todesfolge.
Aufgrund des erhöhten Risikos für Leukämie sollte Mitoxantron bei Mamma-Karzinom nicht als adjuvante Therapie angewendet werden.
Dieses Arzneimittel enthält Natrium. Der Natriumgehalt beträgt 0.14 mmol (3.21 mg) Natrium pro ml steriles Konzentrat.
Novantron 10, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 10 mg/5 ml:
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Novantron 20, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg/10 ml:
Dieses Arzneimittel enthält 33 mg Natrium pro 10 ml, entsprechend 1.65% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Interaktionen
Bei Kombinationsbehandlungen mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen kann eine erhöhte Toxizität (insbesondere Myelo- und Kardiotoxizität) nicht ausgeschlossen werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Novantron darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.
Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.
Mitoxantron kann die Entwicklung des Embryos gefährden. Mitoxantron wird als potentielles humanes Teratogen angesehen aufgrund des Wirkmechanismus und des Einflusses auf die embryonale Entwicklung, der bei ähnlichen Substanzen nachgewiesen wurde.
Tumorpatienten/innen im geschlechtsreifen Alter müssen während und bis zu 3 Monaten nach Beendigung der Chemotherapie einen wirksamen Empfängnisschutz praktizieren. Bei Patientinnen mit multipler Sklerose, welche schwanger werden können, sollte vor jeder Dosis ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und das Ergebnis vor der Behandlung vorliegen. Die Patientinnen sollten über das potentielle Risiko für den Föten informiert werden.
Novantron wird mit der Muttermilch ausgeschieden und Konzentrationen von bis zu 18,0 ng/mL wurden noch 28 Tage nach der letzten Injektion nachgewiesen. Vor Beginn der Behandlung mit Novantron sollte deshalb abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Unerwünschte Wirkungen
Das Nebenwirkungsprofil von Mitoxantron für die Tumorbehandlung und die Behandlung der Multiplen Sklerose ist ähnlich und zurückzuführen auf die dosisabhängige toxische Wirkung von Mitoxantron.
Bei der Behandlung mit Mitoxantron stehen Myelosuppression und Kardiotoxizität im Vordergrund.
Durch die Kombination oder eine vorherige Behandlung mit kardiotoxischen Zytostatika wird die Kardiotoxizität noch verstärkt.
Folgende Nebenwirkungen wurden in der Monotherapie und der Kombinationstherapie beobachtet. Zu beachten ist hierbei, dass Nebenwirkungen in der Kombinationstherapie (Tumoren: mit Zytostatika; Multiple Sklerose: mit Kortikosteroiden) verstärkt auftreten.
Häufigkeitsangaben
sehr häufig (≥1/10
häufig (≥1/100, <1/10)
gelegentlich (≥1/1000, <1/100)
selten (≥1/10'000, <1/1000)
sehr selten (<1/10'000)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Pilzinfektionen (15%), Sepsis (34%), Infektionen des oberen Atemtrakts (53%), Infektionen des Urogenitaltrakts (32%), Pharyngitis (19%).
Häufig: Hautinfektionen inkl. Hautmykosen.
Einzelfälle von opportunistischen Infektionen.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Die Behandlung mit Topoisomerase II-Inhibitoren wie z.B. Mitoxantron in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (75%), Leukozytopenie (100%), Neutropenie (100%), Panzytopenie, Thrombozytopenie (39%), Hämorrhagie (11%).
Bei der Gabe therapeutischer Dosen kommt es zu einer Knochenmarksdepression. In erster Linie sind hiervon die Leukozyten betroffen. Bei Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie sowie bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann es zu einer ausgeprägten Knochenmarkshemmung kommen. Bei Beachtung der Dosierungsrichtlinien wird der tiefste Leukozytenwert (Nadir) in der Regel 6-15 Tage nach Verabreichung von Novantron beobachtet mit anschliessender Erholung des Knochenmarks und des peripheren Blutbilds, die in der Regel am 21. Tag nach Verabreichung abgeschlossen ist. Ein schwerer Abfall der Blutplättchen wird selten gefunden, noch seltener ein schwerer Abfall der roten Blutkörperchen.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Allergische Reaktionen (z.B. Exanthem, Atemnot).
Sehr selten: Schwere allergische Reaktionen (anaphylaktischer Schock).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Anorexie (25%), Appetitlosigkeit (25%).
Sehr selten: Gewichtsveränderungen.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Angst, Verwirrung, Depression.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Lähmungserscheinungen (11%), unspezifische neurologische Ausfälle (11%), Schläfrigkeit (39%), Müdigkeit (39%).
Häufig: Kopfschmerzen.
Augenerkrankungen
Häufig: Konjunktivitis, verschwommenes Sehen.
Sehr selten: Blauverfärbung der Skleren.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Arrhythmien (18%), EKG-Veränderungen (11%).
Häufig: Stauungsherzinsuffizienz, verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, Kardiomyopathie, Schmerzen in der Brust, Sinusbradykardie.
Ebenfalls beobachtet wurde Myokardinfarkt.
Es gibt Berichte nach der Markteinführung über Kardiotoxizität bei Mitoxantrontherapie mit kumulativen Dosen unter 100mg/m2. Viele der Patienten, denen Mitoxantron aufgrund einer onkologischen Indikation verabreicht wurde, erhielten auch noch andere kardiotoxische Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gefässerkrankungen
Häufig: Ödeme, Hypotonie.
Sehr selten: Blauverfärbung des perivenösen Gewebes.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (13%), Dyspnoe (18%).
Häufig: Pneumonie, Sinusitis, Rhinitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Gastrointestinale Blutung (16%), Abdominalschmerzen (15%), Übelkeit (76%), Erbrechen (11%), Verstopfung (16%), Durchfall (47%), Mukositis (10%), Stomatitis (19%).
Häufig: Sodbrennen.
Einzelfälle von Pankreatitis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhung der Gammaglutamyltranspeptidase γ-GT (15%), der Aspartataminotransferase AST (15%) und der Alaninaminotransferase ALT (15%).
Häufig: Gelbsucht, Hepatotoxizität.
Bei Patienten mit akuter Leukämie kam es gelegentlich zu schweren Erhöhungen der Leberenzyme und zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion. Deshalb müssen die Leberenzyme engmaschig kontrolliert werden.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautblutung (11%), Haarausfall (61%) (nach Absetzen der Therapie meistens reversibel).
Häufig: Rötung, Ausschlag.
Gelegentlich: Bläuliche Verfärbung der Haut.
Ebenfalls beobachtet wurden Gewebsnekrosen und Veränderungen des Nagelbetts.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Blau-grüne Verfärbung des Urins (11%), Erhöhung des BUN (blood urea nitrogen).
Häufig: Nierentoxizität, Erhöhung des Serumkreatinins.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Asthenie (24%), Fieber (78%).
Sehr selten: Phlebitis, schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) an der Applikationsstelle infolge von Paravasaten.
Multiple Sklerose
Bei der Behandlung der Multiplen Sklerose wurde zusätzlich über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet:
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen:
Häufig: Erhöhter Blutglucosespiegel, erniedrigter Kaliumwert.
Reproduktionssystem und Brust:
Sehr häufig: Menstruationsstörungen (61%), einschliesslich Amenorrhoe (53%) und Menorrhagie (7%).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Bei Überdosierung kommt es zu einer Verstärkung der beobachteten, unerwünschten Wirkungen. Ein Antidot steht bis heute nicht zur Verfügung.
4 Patienten, die versehentlich 140-180 mg/m² Novantron als Bolusinjektion erhielten, verstarben an der Folge einer schweren Leukopenie mit Infektion.
Novantron kann aufgrund der raschen Verteilung in das Gewebe und der hohen Gewebeaffinität nicht durch Peritoneal- und Haemodialyse entfernt werden. Zur Behandlung der Überdosierung können deshalb nur supportive Massnahmen empfohlen werden. Die Patienten sollten umgehend in einer Station aufgenommen werden, die über sämtliche Möglichkeiten der supportiven Therapie verfügt.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01DB07
Mitoxantron, ein zytotoxisches Anthrachinon-Derivat, ist ein Topoisomerase II-Inhibitor und wirkt über Interkalation der DNA.
Wirkungsmechanismus
Onkologie: Die antineoplastische Wirkung wurde in einer Reihe von Tiermodellen bei transplantablen Tumoren nachgewiesen. Die zytozide Wirkung ist in menschlichen Zellkulturen sowohl bei proliferierenden als auch bei nicht proliferierenden Zellen nachgewiesen worden, was auf eine phasenunspezifische Wirkung hinweist.
Multiple Sklerose: Die Wirkung von Mitoxantron auf das Immunsystem ist nicht völlig charakterisiert. Mitoxantron hat eine nicht-selektive immunsupprimierende Wirkung, resultierend in verminderter Produktion inflammatorischer Cytokine, einer verminderten Antikörperproduktion und einem verminderten Myelinabbau durch Makrophagen. Über welchen Mechanismus die Progredienz der Multiplen Sklerose beeinflusst wird, ist nicht bekannt.
Pharmakodynamik
Keine Angaben.
Klinische Wirksamkeit
In zwei Phase II Studien und einer Phase III Studie bei 194 Patienten (MS3) wurde eine Wirkung von Mitoxantron bei Patienten mit Zeichen der akuten entzündlichen Aktivität im Sinne von Schüben nachgewiesen. Dies wurde auch in der kranialen Kernspintomographie dokumentiert. Bei Patienten mit kontinuierlicher Verschlechterung ohne Schübe ist die zu erwartende Wirkung geringer. Daten in primär progredienter Multiple Sklerose liegen nicht vor.
Pharmakokinetik
Absorption
Keine Angaben.
Distribution
Mitoxantron wird zu 78% an Plasmaproteine gebunden. Nach einer intravenösen Injektion von Mitoxantron werden triphasische Plasmaclearance und Verteilung mit einem scheinbaren Distributionsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady state) von über 100 l/m² beobachtet. Tierpharmakologische Studien mit radioaktiv markiertem Mitoxantron weisen auf eine schnelle, umfassende, der Dosis proportionalen Verteilung in die meisten Gewebe hin. Mitoxantron passiert nicht die Placenta-Schranke und nur in sehr geringen Konzentrationen die Blut-Hirn-Schranke. In die Hoden tritt nur ein vernachlässigbarer Anteil über.
Metabolismus
Keine Angaben.
Elimination
Die renale Ausscheidung ist gering; nur 6-11% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 5 Tagen im Harn gefunden. Davon sind 65% unverändertes Mitoxantron. Die restlichen 35% bestehen hauptsächlich aus 2 inaktiven Metaboliten, die Mono- und Dicarboxy-Derivate von Mitoxantron.
Die Hauptausscheidung erfolgt über die Galle (25% der Gesamtausscheidung) innerhalb von 5 Tagen. Die Substanz wird langsam eliminiert mit einer terminalen Halbwertszeit von 12,4 Tagen (Bereich von 10,2-18,4 Tage).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor.
Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Mitoxantron reduziert. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin >3,4 mg/dl) haben eine 3x höhere AUC als Patienten mit normaler Leberfunktion.
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Ascites, Pleuraerguss, Perikarderguss und Ödemen vor.
Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Präklinische Daten
Fertilität
Bei Ratten wurden Fertilität der F0, F1- und F2-Generation sowie Überlebensrate, Entwicklung und Verhalten der F1- und F2-Generation durch die Gabe von Mitoxantron an die F0-Generation nicht beeinflusst.
Karzinogenität
Intravenöse Behandlung von Ratten und Mäusen, einmal alle 21 Tage während 24 Monaten, mit Novantron führte zu einer erhöhten Inzidenz von Fibromen und Tumoren des äusseren Gehörgangs in Ratten bei einer Dosis von 0,03 mg/kg (0,02-faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m2 Basis) sowie zu hepatozellulären Adenomen in männlichen Mäusen bei einer Dosis von 0,1 mg/kg (0,03-faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m2 Basis).
Intravenöse Behandlung von Ratten mit Novantron, einmal alle 21 Tage während 12 Monaten, führte zu einer erhöhten Inzidenz von Tumoren des äusseren Gehörgangs in Ratten bei einer Dosis von 0,3 mg/kg (0,15-faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m2 Basis).
Mutagenität
Novantron war in vivo in Knochenmarkzellen der Ratte klastogen. Novantron war auch klastogen in zwei in vitro Versuchen; es induzierte DNA-Schäden in primären Rattenhepatozyten und in chinesischen Hamsterovarzellen. Novantron war mutagen in bakteriellen und Säugetier-Testsystemen (Ames-Test mit Salmonella typhimurium und E. coli sowie L5178Y TK+/- Maus-Lymphomatest).
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Novantron soll nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Infusion gemischt werden. Heparin darf nicht Novantron-Lösungen zugesetzt werden, da es hierbei zu Ausfällungen kommen kann.
Haltbarkeit
Novantron soll nach dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatum nicht mehr angewendet werden.
Da Novantron eine selbstkonservierende parenterale Lösung ist, können der Ampulle bei Einhaltung einer strikten Asepsis die jeweils benötigten Mengen portionenweise bis zu 7 Tage entnommen werden.
Besondere Lagerungshinweise
Novantron soll bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahrt werden und darf nicht gefrieren.
Fertige Infusionslösungen mit Novantron behalten für 72 Stunden ihre Wirksamkeit, sollten jedoch aus mikrobiologischen Gründen maximal 24 Stunden bei 2-8°C aufbewahrt werden.
Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Zytostatika-Hinweis:
Beim Umgang mit Novantron sind die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika einzuhalten.
Verabreichung von Novantron:
Novantron muss streng intravenös gegeben werden.
Es wird in eine gut laufende intravenöse Infusion von isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose langsam über einen Zeitraum nicht unter 3-5 Minuten injiziert. Novantron kann auch zur Kurzinfusion (5-15 Minuten) in 50ml oder 100ml isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose verdünnt werden.
Vorzugsweise sollte eine grosse Vene gewählt werden und Venen im Gelenkbereich oder in Extremitäten mit beeinträchtigter venöser oder lymphatischer Drainage sollten wenn möglich vermieden werden.
Paravasate an der Infusionsstelle sind zu vermeiden. Wenn Anzeichen oder Symptome von Paravasaten auftreten (wie z.B. Brennen, Schmerzen, Juckreiz, Erythem, Schwellung, bläuliche Verfärbungen oder Ulzerationen), ist die Infusion sofort zu beenden und an einer anderen Vene oberhalb der vorhergehenden Applikationsstelle oder am anderen Arm neu anzusetzen. Über schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde in Einzelfällen berichtet.
Bei einer Paravasation sind intermittierend Eisbeutel auf den betroffenen Bereich zu legen und die betroffene Extremität hochzulagern. Der Paravasat-Bereich ist aufmerksam auf Anzeichen von Nekrose und/oder Phlebitis zu überwachen, die möglicherweise weitere medizinische oder chirurgische Behandlung erforderlich machen.
Novantron darf niemals subkutan, intramuskulär, intraarteriell oder intrathekal verabreicht werden. Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathie, manchmal irreversibel, nach intraarterieller Verabreichung und über zentrale/periphere Neuropathie und Neurotoxizität einschliesslich Anfällen, die zum Koma und schweren neurologischen Folgen führten, und Paralyse mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen nach intrathekaler Gabe vor.
Zulassungsnummer
46574 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
MEDA Pharma GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.
Stand der Information
September 2020.