部份中文环磷酰胺处方资料（仅供参考）
商品名：Endoxan Trockensub
英文名：Cyclophosphamide
中文名：环磷酰胺注射液
生产商：百特公司
药品简介
Endoxan（Cyclophosphamide）是一种烷化剂，用于各种类型的癌症。还用于免疫系统的某些疾病，并防止器官移植的排斥。从已发表的关于乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤中含环磷酰胺（Cyclophosphamide）方案临床试验的报告以及上市后经验表明，老年患者可能更容易受到环磷酰胺毒性的影响。一般来说，老年患者的剂量选择应该谨慎，通常从剂量范围的低端开始，并根据患者的需要进行调整。
适应症
环磷酰胺是一种细胞生长抑制剂，与其他抗肿瘤药物联合用于以下肿瘤的化疗：
注射用环磷酰胺粉末：
-急性淋巴细胞白血病的缓解诱导与巩固治疗
-霍奇金病的缓解诱导
-非霍奇金淋巴瘤（取决于组织学类型和疾病分期，也可作为单一疗法）
-标准治疗（苯丁酸氮芥/泼尼松）失败后的慢性淋巴细胞白血病（CLL）
-诱导浆细胞瘤缓解（也与泼尼松联合使用）
-癌症切除或乳房切除术后的辅助治疗
-晚期癌症的姑息治疗
-晚期癌症
-小细胞肺癌
尤文氏肉瘤。
神经母细胞瘤
-儿童横纹肌肉瘤
-骨肉瘤
异基因骨髓移植前预处理：
-重型再生障碍性贫血单药或联合抗血小板球蛋白治疗
-急性髓系和急性淋巴细胞白血病联合全身放疗或白消安
-慢性髓系白血病合并全身放疗或白消安
异基因骨髓移植前预处理说明：
骨髓移植的适应症以及之前使用环磷酰胺进行预处理治疗的适应症取决于一系列复杂的因素，必须单独进行。重要因素可能是疾病的阶段、预后（风险组）、基础疾病先前治疗的类型和成功率、患者年龄或一般情况和合适骨髓供体的可用性。
-威胁性“自身免疫性疾病”：严重、进行性狼疮肾炎和韦格纳肉芽肿病。
用环磷酰胺治疗狼疮性肾炎和韦格纳肉芽肿病只能由对该疾病和环磷酰胺有特定经验的医生进行。
环磷酰胺包衣片：
-癌症切除或乳房切除术后的辅助治疗。
-转移性乳腺癌症的姑息治疗。
-威胁性“自身免疫性疾病”：严重、进行性狼疮肾炎和韦格纳肉芽肿病。
用环磷酰胺治疗狼疮性肾炎和韦格纳肉芽肿病只能由对该疾病和环磷酰胺有特定经验的医生进行。
特别说明：
如果在用环磷酰胺治疗期间出现伴有微血尿或大血尿的膀胱炎，应停止治疗，直至恢复正常。
用法与用量
剂量
剂量必须始终单独调整。
儿童和成人的剂量建议如下：
注射用环磷酰胺粉末
急性淋巴细胞白血病（ALL）的缓解诱导和巩固治疗：环磷酰胺在儿童和成年期使用，具体取决于不同风险群体的隶属关系，作为不同复杂多化疗疗法的一部分。成年期缓解诱导和巩固治疗的典型剂量是静脉注射650mg/m2体表面积（KOF）环磷酰胺，联合阿糖胞苷和巯嘌呤（1978年至1983年德国成人ALL治疗多中心研究方案）。更具体的剂量说明和更多细节可以在专门文献中找到。
慢性淋巴细胞白血病：
第6天静脉注射600mg/m2的KOF环磷酰胺与长春新碱和泼尼松联合使用，或第1至5天静脉注射400mg/m2的KOF-环磷酰胺也与长春新和泼尼松联合使用，每3周重复一次。
霍奇金病：
在第1天和第8天静脉注射650mg/m2的KOF环磷酰胺，联合长春新碱、普鲁卡因和泼尼松（“COPP方案”）。
非霍奇金淋巴瘤：
环磷酰胺可用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）作为单一疗法或与其他抗肿瘤药物联合使用，具体取决于疾病的组织学类型和阶段。低、中/高级别NHL的标准治疗方法如下：
低恶性非霍奇金淋巴瘤：第1天服用600900mg/m2的KOF环磷酰胺作为单一疗法或与皮质类固醇联合使用；重复：每3-4周一次。
中度或高度恶性NHL：第1天静脉注射750mg/m2 KOF环磷酰胺，联合阿霉素、长春新碱和泼尼松（CHOP方案）；重复：每3至4周一次。
浆细胞瘤：
第1天静脉注射1000mg/m2的KOF环磷酰胺联合泼尼松；重复：每三周一次。
作为已被证明对浆细胞瘤有效的多化疗的一个例子，下面给出了所谓的“VBMCP方案”：
400mg/m2 KOF环磷酰胺联合美法仑、卡莫司汀、长春新碱和泼尼松；每五周重复一次。
哺乳动物名称：
环磷胺与其他细胞抑制剂联合用于癌症的辅助和姑息治疗。以下是已被证明有效的两种治疗方案的示例：
“CMF方案”：在第1天和第8天服用600mg/m2的KOF环磷酰胺，与甲氧曲特和5-氟尿嘧啶联合使用；重复：每3至4周一次。
“CAF方案”：第1天静脉注射500mg/m2的KOF。环磷酰胺与阿霉素和5-氟尿嘧啶联合使用；重复：每3至4周一次。
晚期癌症：与顺铂联合治疗的第1天相比，750mg/m2的KOF环磷酰胺；重复：每三周一次。
第1天，500-600mg/m2的KOF环磷酰胺联合卡铂；重复：每四周一次。
小细胞肺癌：
环磷酰胺与其他抗肿瘤药物联合使用。作为有效的多化疗的一个例子，下面给出了所谓的“CAV方案”：
第1天静脉注射1000mg/m2的KOF环磷酰胺，与阿霉素和长春新碱联合使用；重复：每三周一次。
尤文氏肉瘤：
已被证明对尤文氏肉瘤有效的多化疗的一个例子是组间研究的“VACA方案”：
500mg/m2 KOF环磷酰胺静脉注射，每周一次，联合长春新碱、阿霉素和放线菌素D。更多详细信息请参阅专门文献。
骨肉瘤：
环磷酰胺用于复杂的多化疗，用于新辅助（术前）和辅助（术后）治疗。以下是多机构骨肉瘤研究（MIOS）辅助治疗方案的一个例子：每天2、13、26、39静脉注射600mg/m2的KOF环磷酰胺。与博莱霉素、放线菌素D、阿霉素、顺铂和甲氨蝶呤联合治疗42周。更多细节可以在专题文献中找到。
神经母细胞瘤：
根据疾病的阶段和年龄，环磷酰胺被用作不同化疗方案的一部分。作为晚期神经母细胞瘤联合治疗的一个例子，下面给出了“欧佩克方案”：
第1天静脉注射600mg/m2的KOF环磷酰胺，联合长春新碱、顺铂和替尼泊苷；重复：每三周一次。更多细节可以在专题文献中找到。
儿童横纹肌肉瘤：
根据疾病阶段和组织学类型，环磷酰胺用于不同的复杂多化疗方案。III期（术后肉眼可见残留肿瘤）和IV期（远处转移）患者的典型剂量为连续三天静脉注射10mg/kg kg环磷酰胺，多次重复与长春新碱和放线菌素D联合使用（组间横纹肌肉瘤研究II的“VAC方案”）。
急性髓系和急性淋巴细胞白血病异基因骨髓移植前预处理：
连续两天每天静脉注射60mg/kg kg环磷酰胺，与全身照射或白消安联合使用。
环磷酰胺联合用药的适当选择需要适当的专业知识，因为治疗结果可能因潜在疾病及其分期而异，具体取决于联合用药。
慢性髓系白血病异基因骨髓移植前预处理：连续两天每天静脉注射60mg/kg kg环磷酰胺，联合全身照射或白消安。
在慢性髓系白血病中，环磷酰胺的两种可能的联合用药都会产生类似的治疗效果。
严重再生障碍性贫血的异基因骨髓移植前预处理：以下剂量说明适用于不进行全身照射的预处理，而严重再生障碍症通常不需要全身照射：
连续4天每天静脉注射50mg/kg kg环磷酰胺作为单一疗法或与抗胸腺细胞球蛋白联合使用。
在范可尼贫血的情况下，应连续四天每天减少50至35mg/kg kg环磷酰胺的日剂量。
严重、进行性狼疮肾炎和韦格纳肉芽肿病静脉注射剂量初始5001000mg/m2 KOF静脉注射。
内恶烷包衣片
乳腺癌症辅助治疗，转移性癌症姑息治疗：“经典”CMF方案：在治疗周期的第1至14天服用100mg/m2 KOF环磷酰胺，联合甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶：重复治疗周期：每4周。
严重、进行性狼疮肾炎和韦格纳肉芽肿病每天使用1-2mg/kg kg（韦格纳肉芽肿为2mg/kg）
对于口服休克治疗，建议的剂量与相应的静脉注射相同（初始剂量为500-1000mg/m2 KOF）
注：高剂量口服休克疗法通常适用于临床外可靠的患者。然而，只有在有能力的人在场的情况下（甚至在服用后更长的时间内），以及在必要时主治医生或知情代表随时可用的情况下，才能在家服用高剂量。
肝损伤患者
严重肝损伤可能与环磷酰胺活化减少有关。这可能会影响内恶烷治疗的有效性，在给药和解释对所选剂量的反应时必须考虑到这一点。如果肝功能受损，通常建议在血清胆红素水平为3.1至5mg/100ml时减少25%的剂量。
肾功能损害患者
在肾功能损害患者中，尤其是严重肾功能损害的患者，肾排泄减少可能导致环磷酰胺及其代谢产物的血浆浓度升高。这可能会导致毒性增加，在确定这些患者的剂量时必须考虑到这一点。在肾功能受损的情况下，通常建议在肾小球滤过率低于每分钟10毫升的情况下减少50%的剂量。
环磷酰胺及其代谢产物是可透析的，清除率因所用透析方法而异。对于需要透析的患者，环磷酰胺给药和透析之间应保持一致的时间。
白细胞计数[^l        血小板计数[^l]
>4000                >100000         预期剂量的100%
4000-2500            100000至50000   预期剂量的50%
<2500                <50 000         转向正常化或个人决策
老年人
由于肝脏、肾脏、心脏或其他器官的功能在老年患者中更为常见，并且存在伴随疾病或其他药物治疗，因此在这一人群中应特别谨慎使用环磷酰胺。因此，有必要加强对毒性作用的监测，可能需要调整剂量。
应用类型
环磷酰胺只能由有肿瘤学和风湿病学经验的医生或在他们的监督下给药。
治疗剂量和持续时间。间隔时间取决于所使用的适应症和组合方案，并取决于患者的一般健康状况和器官功能，以及实验室参数（特别是血细胞测定）。
当与其他具有类似毒性的细胞抑制剂联合使用时，可能需要减少剂量或延长无治疗间隔。
可以考虑使用造血试剂（集落刺激剂和红细胞生成刺激剂）来降低骨髓抑制并发症的风险和/或促进给药剂量的给药。
在开始治疗之前，必须排除或排除尿路内的任何引流障碍、膀胱炎症、感染和电解质紊乱。
在使用Endoxane期间或之后立即吸收或输注足够量的液体以诱导利尿，从而降低尿毒性的风险。因此，药物应在早晨使用。治疗期间应避免使用葡萄柚或葡萄柚汁，因为这可能会降低环磷酰胺的疗效。
在使用Endoxane治疗期间，必须定期监测血细胞计数和尿沉渣。
应注意及时服用止吐药和精心口腔护理。
注射用环磷酰胺粉末
环磷酰胺通过静脉注射给药。该应用可以通过推注或短时间输注来完成。静脉注射该溶液最好以输液的形式进行。
为了降低与给药速度相关的不良反应风险（如面部肿胀、头痛、鼻粘膜肿胀、头皮灼伤），应缓慢注射或输注内恶烷。
输注的持续时间也应适应要输注的载体溶液的体积和类型。它可以在30分钟到2小时之间。
对于作为胃肠外给药一部分的直接推注，应使用生理盐水溶液（0.9%氯化钠）重新配制内恶烷。溶于水中的内恶烷是低渗的，不应直接注射。
输注时，通过添加无菌水或生理盐水溶液来重建内恶烷，并将其添加到推荐的输注溶液中。
如果溶液和容器允许，在使用前检查产品是否有可见颗粒和变色。静脉注射前，该物质必须完全溶解。
溶液制备和处理说明
为了制备2%g等渗溶液，将适量的生理盐水溶液加入到干物质中（加入Endoxane 100mg 5ml、Endoxane 200mg 10ml、Endoxane500mg 25ml和Endoxane 1g 50ml生理盐水溶液）。
注入溶剂后，如果剧烈摇晃小瓶，该物质很容易溶解。如有必要，建议将溶液放置几分钟。
对于静脉短输注，环磷酰胺溶液填充至500ml，例如用林格溶液、盐或葡萄糖溶液。
环磷酰胺片
环磷酰胺片口服。建议在早上、之前、期间或白天服用药片。给药后立即饮用足量的液体，并确保膀胱定期排空。
禁忌症
环磷酰胺不应用于：
-已知对环磷酰胺、其代谢产物或提及的任何赋形剂过敏。
-骨髓功能严重受损（骨髓抑制，尤其是细胞生长抑制和/或放射治疗患者）
-膀胱炎
-泌尿系统疾病
-花斑感染
关于妊娠和哺乳期的使用。
异基因骨髓移植的一般禁忌症，如50-60岁的年龄上限、恶性（上皮）肿瘤转移对骨髓的污染以及慢性髓系白血病患者预期供体HLA系统缺乏一致性，在开始内氧嘧啶预处理治疗之前必须仔细澄清。
保质期
环磷酰胺和环磷酰胺100毫克、200毫克、500毫克和1克：3年
复溶溶液应在生产后24小时内使用。
特殊储存注意事项
环磷酰胺小瓶和片剂不应在25°C以上的室温下储存。按原包装储存。
将复溶溶液储存在冰箱中（2.8°C）。请勿在8°C以上储存。
注射用内恶烷粉末在运输或储存过程中的温度影响可能会导致活性物质环磷酰胺熔化。
熔融的小瓶很容易在视觉上与完整的小瓶区分开来。熔融环磷酰胺是一种清澈或淡黄色的液体，在受影响的瓶中呈连续相或液滴状。不要使用熔融的小瓶。
容器类型和内容物
环磷酰胺 100mg/200mg
10瓶包装，医院包装Endoxane 500mg/1g
1或6瓶包装，医院包装Endoxane
30、50或100片的包装，医院包装
请参阅随附Endoxan的完整处方信息：
https://imedikament.de/endoxan/fachinformation
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Endoxan Trockensubstanz 1g Neu Durchstechflasche
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff:
Cyclophosphamidum anhydricum ut Cyclophosphamidum monohydricum
Hilfsstoffe:
Dragées: Excipiens pro compresso obducto
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Trockensubstanz zur intravenösen Infusion: Durchstechflaschen zu 200 mg, 500 mg und 1 g
Dragées zu 50 mg
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Tumortherapie
Endoxan wird im Rahmen einer Polychemotherapie oder als Monotherapie eingesetzt bei:
•Akuten lymphatischen und myeloischen Leukämien
•Morbus Hodgkin, Non Hodgkin-Lymphomen, Plasmozytom
•Metastasierenden und nicht-metastasierenden malignen soliden Tumoren: Ovarialkarzinom, Seminom, Mammakarzinom, kleinzelligem Bronchialkarzinom, Neuroblastom, Ewing-Sarkom
Bedrohlich verlaufende Autoimmunkrankheiten
z.B. rheumatoide Arthritis, Arthropathia psoriatica, systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, systemische Vaskulitiden, nephrotisches Syndrom, Myasthenia gravis, autoimmunhämolytische Anämie, Kälteagglutinationskrankheit
Immunsuppressive Behandlung bei Organ- und Knochenmarktransplantationen
Dosierung/Anwendung
Endoxan sollte nur unter Aufsicht eines erfahrenen Spezialisten, wie Hämatologen, Onkologen bzw. Rheumatologen verabreicht werden.
Die Dosierung ist individuell und unter Berücksichtigung von Allgemeinzustand und Blutbild festzulegen.
Soweit nicht anders verordnet gelten folgende Dosierungsempfehlungen:
Intravenöse Verabreichung
Dauertherapie: 3 – 6 mg/kg Körpergewicht täglich (entsprechend 120–240 mg/m2 Körperoberfläche).
Intervalltherapie: 10 – 15 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 400 – 600 mg/m2 Körperoberfläche) in Abständen von 2 – 5 Tagen.
Hochdosierte Intervalltherapie: z.B. 20 – 40 mg/kg Körpergewicht (entsprechend 800 – 1600 mg/m2 Körperoberfläche) und höhere Dosen (z.B. zur Konditionierung vor Knochenmarkstransplantation) in Abständen von 21 – 28 Tagen.
Die Verabreichung erfolgt in der Regel als intravenöse Infusion über 30 Minuten bis 2 Stunden.
Bei unbeabsichtigter paravenöser Verabreichung einer Cyclophosphamid-Lösung besteht üblicherweise nicht die Gefahr einer zytostatisch bedingten Gewebeschädigung, da diese überwiegend erst nach Bioaktivierung von Cyclophosphamid in der Leber einsetzt. Kommt es zu einer Paravasation, sollte die Infusion dennoch sofort gestoppt werden, das Paravasat bei liegender Nadel aspiriert, mit Kochsalzlösung nachgespült und die Extremität ruhig gestellt werden.
Orale Verabreichung
Als Dauertherapie werden 1– 4 Dragées (50 – 200 mg) täglich verabreicht. Bei Bedarf kann die Dosierung erhöht werden. Die Dragées sind überzogen und dürfen nicht vor der Einnahme geteilt werden.
Die Dragées sollten am Morgen verabreicht werden. Während bzw. unmittelbar nach der Einnahme sollte ausreichend Flüssigkeit (keine grapefruithaltigen Getränke, siehe «Interaktionen») eingenommen werden. Zur Einnahme von Endoxan Dragées mit oder ohne Mahlzeiten liegen keine Daten vor.
Hinweis
Die aufgeführten Dosierungsempfehlungen gelten in erster Linie für eine Cyclophosphamid-Monotherapie.
Bei Kombination mit anderen chemotherapeutischen Substanzen ähnlicher Toxizität kann eine Dosisreduktion oder eine Verlängerung der therapiefreien Intervalle erforderlich werden.
Die Anwendung von Hämatopoese-stimulierenden Substanzen, wie Kolonie-stimulierende Faktoren und Erythropoese-stimulierende Wirkstoffe, kann in Betracht gezogen werden, um das Risiko von myelosuppressiven Komplikationen zu reduzieren und/oder die Gabe der zu verabreichenden Dosen zu erleichtern.
Während oder unmittelbar nach der Anwendung ist für die Aufnahme angemessener Flüssigkeitsmengen zu sorgen, um eine Diurese zu induzieren und so das Risiko einer Harnwegstoxizität zu reduzieren. Daher sollte Cyclophosphamid morgens angewendet werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
Die Aktivierung von Cyclophosphamid erfordert einen hepatischen Metabolismus, daher soll Cyclophosphamid bevorzugt oral oder intravenös gegeben werden.
Um das Risiko von Nebenwirkungen zu verringern, die offenbar mit der Verabreichungsrate zusammenhängen (z.B. Gesichtsschwellung, Kopfschmerzen, Verstopfung der Nase, Brennen der Kopfhaut), ist Cyclophosphamid sehr langsam zu injizieren oder infundieren.
Cyclophosphamid und seine Metabolite sind dialysierbar, wobei es je nach verwendetem Dialyseverfahren zu Unterschieden in der Clearance kommen kann. Bei dialysepflichtigen Patienten ist ein konstanter Abstand zwischen der Gabe von Cyclophosphamid und der Dialyse zu erwägen.
Dauer der Anwendung
Die Therapiedauer bzw. die Intervallabstände richten sich nach der Indikation, dem angewandten Kombinationstherapie-Schema, dem Allgemeinzustand und den Organfunktionen des Patienten, den Laborparametern und der Erholung des Blutbildes.
Die Dauer der Infusion ist auch an das Volumen und die Art der zu infundierenden Trägerlösung anzupassen.
Massnahmen zur Verhütung der Harnwegstoxizität
Der Cyclophosphamid-Metabolit Acrolein ist urotoxisch. Deshalb ist auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr und regelmässige Blasenentleerung zu achten.
Bei intravenösen Dosen über 10 mg/kg Körpergewicht (= 400 mg/m2 Körperoberfläche) und bei Risikopatienten sollte gleichzeitig Mesna (Uromitexan) verabreicht werden, um die Harnwegstoxiziät zu senken (Mesna bildet mit Acrolein ein nicht toxisches, renal ausscheidbares Additionsprodukt). Risiken sind vor allem: vorangegangene Radiotherapie im Bereich des kleinen Beckens, Zystitis bei vorangegangener Cyclophosphamid-Therapie und Harnwegserkrankungen in der Anamnese. Für die Dosierung und Anwendung von Mesna siehe Fachinformation Uromitexan.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern und Jugendlichen werden basierend auf etablierten Therapieprotokollen vergleichbare Dosierungen wie für Erwachsene angewendet.
Ältere oder geschwächte Patienten
Endoxan sollte mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten angewendet werden. Da es bei älteren Patienten häufiger vorkommt, dass die Funktion von Leber, Niere, Herz oder anderen Organen verringert ist und Begleiterkrankungen vorliegen oder andere medikamentöse Therapien durchgeführt werden, ist bei dieser Population eine verstärkte Überwachung auf Toxizitäten und eventuell eine Dosisanpassung erforderlich.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei leichter bis mässiggradiger Leberinsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung notwendig. Schwere Leberinsuffizienz bedingt eine Dosisreduktion, da schwere Leberfunktionsstörungen mit einer verringerten Aktivierung von Cyclophosphamid verbunden sein können. Dies kann die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Behandlung beeinflussen und muss bei der Auswahl der Dosis und der Interpretation der Reaktion auf die gewählte Dosis in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit vor Behandlungsbeginn beeinträchtigter Leberfunktion ist die Anwendung im Einzelfall abzuwägen. Es empfiehlt sich die Patienten häufiger zu überwachen.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei leichter bis mässiggradiger Niereninsuffizienz ist in der Regel keine Dosisanpassung notwendig. Schwere Niereninsuffizienz bedingt eine Dosisreduktion, da eine verringerte renale Ausscheidung zu einer erhöhten Konzentration von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten im Plasma führen kann. Dies kann eine erhöhte Toxizität zur Folge haben und muss bei diesen Patienten bei der Bestimmung der Dosis berücksichtigt werden.
Bei einem Serumbilirubinwert von 53 – 86 µmol/l empfiehlt sich eine Dosisreduktion um 25% und bei einer glomerulären Filtrationsrate von unter 10 ml/min eine Dosisreduktion um 50%.
Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Patienten mit Myelosuppression
Kontraindikationen
•Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid, seinen Metaboliten oder einem anderen Bestandteil
•Schwere Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion insbesondere bei zytostatisch und/oder radiotherapeutisch vorbehandelten Patienten
•Blasenentzündung (Zystitis)
•Harnabflussstörungen
•Floride Infektionen
•Schwangerschaft und Stillzeit
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Die hier und in anderen Rubriken beschriebenen Risikofaktoren für Cyclophosphamid-Toxizitäten und deren Spätfolgen können Kontraindikationen darstellen, es sei denn, Cyclophosphamid wird für die Behandlung einer lebensbedrohlichen Erkrankung angewendet. In solchen Situationen ist eine fallspezifische Abwägung des Risikos gegenüber dem erwarteten Nutzen erforderlich.
Abflussbehinderungen innerhalb der ableitenden Harnwege, Harnblasenentzündung sowie Infektionen und Elektrolytstörungen müssen vor Therapiebeginn ausgeschlossen bzw. behoben werden. Es sind regelmässige Elektrolytkontrollen notwendig.
Patienten mit geschwächtem Immunsystem, mit Diabetes mellitus, mit chronischen Leber- oder Nierenerkrankungen und mit vorbestehender kardialer Erkrankung sind engmaschig zu überwachen.
Bei Diabetikern ist der Zuckerstoffwechsel regelmässig zu überwachen, um gegebenenfalls die antidiabetische Therapie rechtzeitig anpassen zu können (siehe „Interaktionen“).
Cyclophosphamid sollte wie alle Zytostatika generell mit Vorsicht bei geschwächten und älteren Patienten, sowie bei Patienten, die zuvor eine Radiotherapie erhielten, angewendet werden.
Alkoholmissbrauch kann das Risiko, eine Leberdysfunktion zu entwickeln, erhöhen. Im Allgemeinen sollte bei einer Cyclophosphamid-Behandlung auf den Genuss alkoholischer Getränke verzichtet werden.
Myelosuppression, Immunsuppression, Infektionen
Eine Therapie mit Cyclophosphamid kann zu einer Myelosuppression und einer signifikanten Unterdrückung der Immunreaktion führen. Eine Cyclophosphamid-induzierte Myelosuppression kann Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie (in Verbindung mit einem erhöhten Blutungsrisiko) und Anämie zur Folge haben.
Mit einer schweren Myelosuppression ist vor allem bei Patienten zu rechnen, die mit einer begleitenden Chemo- und/oder Strahlentherapie vorbehandelt wurden bzw. behandelt werden.
Eine schwere Immunsuppression hat zu schwerwiegenden Infektionen mit manchmal tödlichem Ausgang geführt. Auch über Sepsis und septischen Schock wurde berichtet.
Zu den Infektionen, über die im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet wurden, zählen Pneumonien und Protozoen-Infektionen sowie andere bakterielle, fungale, virale und parasitäre Infektionen, die adäquat behandelt werden müssen.
Bei Patienten, die eine schwerwiegende Infektion haben oder entwickeln, ist eine Behandlung mit Cyclophosphamid möglicherweise nicht angezeigt, oder es kann eine Unterbrechung oder Dosisreduktion erforderlich sein.
Latente Infektionen können erneut ausbrechen. Eine Reaktivierung wurde bei verschiedenen bakteriellen, fungalen, viralen, parasitären Infektionen sowie bei Protozoen-Infektionen beobachtet.
Eine antimikrobielle Prophylaxe kann in bestimmten Fällen einer Neutropenie nach Ermessen des behandelnden Arztes angezeigt sein.
Bei neutropenischem Fieber sind Antibiotika und/oder Antimykotika zu verabreichen.
Wenn überhaupt, ist Cyclophosphamid bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion sowie bei Patienten mit schwerer Immunsuppression mit Vorsicht anzuwenden.
Grundsätzlich kann sich bei einer Erhöhung der Cyclophosphamid-Dosis die Anzahl der peripheren Blutzellen und der Thrombozyten rascher verringern, und die Erholungszeit kann sich verlängern.
Die Nadir-Werte der reduzierten Leukozyten- und Thrombozytenzahl werden für gewöhnlich innerhalb der ersten und zweiten Behandlungswoche erreicht. Das Knochenmark erholt sich relativ rasch, und die Konzentration an peripheren Blutzellen normalisiert sich für gewöhnlich nach etwa 20 Tagen.
Bei allen Patienten ist während der Behandlung engmaschig das Blutbild zu überwachen.
Leukozyten-, Plättchen- und Hämoglobinwerte sollten vor jeder Verabreichung und in angemessenen Intervallen (falls nötig täglich) bestimmt werden.
Die Leukozytenzahl muss vor jeder Gabe und auch regelmässig während der Behandlung kontrolliert werden, zu Beginn der Behandlung in Intervallen von 5 – 7 Tagen, bei Werten unter 3'000/µl in Abständen von 2 Tagen.
Ausser in unerlässlichen Fällen, sollte Endoxan Patienten mit Leukozytenwerten unter 2'500/µl und/oder Plättchenwerten unter 50'000/µl nicht verabreicht werden.
Bei der Dauerbehandlung genügen im Allgemeinen Kontrollen alle 2 Wochen. Wenn sich Zeichen einer Myelosuppression manifestieren, sollten das rote Blutbild und die Thrombozyten kontrolliert werden. Eine regelmässige Kontrolle des Harnsediments auf Erythrozyten sollte ebenfalls erfolgen.
Aufgrund der immunsuppressiven Wirkung von Cyclophosphamid kann es bei einer Impfung zu einem verminderten Ansprechen auf die Vakzine und bei Lebendvakzinen zu einer Impfstoff-induzierten Infektion kommen.
Harnwegs- und Nierentoxizität
Über hämorrhagische Zystitis, Pyelitis, Ureteritis und Hämaturie wurde im Zusammenhang mit der Cyclophosphamid-Therapie berichtet. Auch Ulzeration/Nekrose der Harnblase, Fibrose/Kontrakturen und Sekundärtumore können sich entwickeln.
Tritt unter der Behandlung mit Cyclophosphamid eine Zystitis mit Mikro- oder Makrohämaturie auf, sollte die Therapie bis zur Normalisierung unterbrochen werden. Eine Urotoxizität kann eine Unterbrechung der Behandlung erfordern. Es wurde über Fälle einer Urotoxizität mit tödlichem Ausgang berichtet.
Eine Zystektomie aufgrund von Fibrose, Blutungen oder sekundären Malignomen kann nötig sein.
Eine Urotoxizität kann sowohl bei der Kurzzeit- als auch bei der Langzeit-Therapie mit Cyclophosphamid auftreten. Über hämorrhagische Zystitis nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid wurde berichtet.
Eine frühere oder begleitende Strahlen- oder Busulfantherapie kann das Risiko einer Cyclophosphamid-induzierten hämorrhagischen Zystitis erhöhen.
Die Zystitis ist im Allgemeinen zunächst nicht bakteriell. Später kann es zu einer sekundären Keimbesiedelung kommen.
Vor Beginn der Behandlung muss eine eventuelle Harnwegsobstruktion ausgeschlossen oder korrigiert werden.
Das Harnsediment muss regelmässig auf Erythrozyten und andere Anzeichen einer Uro-/Nephrotoxizität kontrolliert werden.
Wenn überhaupt, ist Cyclophosphamid bei Patienten mit akutem Harnwegsinfekt mit Vorsicht anzuwenden.
Bei der Behandlung mit Cyclophosphamid muss zur Zystitisprophylaxe auf eine ausreichende Hydratation zum Induzieren einer Diurese, eine regelmässige Blasenentleerung und bei intravenöser Verabreichung auf die Anwendung von Mesna geachtet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Eine Hämaturie klingt normalerweise innerhalb von wenigen Tagen nach Absetzen der Cyclophosphamid-Therapie ab, kann aber auch länger anhalten. Üblicherweise muss die Cyclophosphamid-Therapie bei einer schweren hämorrhagischen Zystitis abgesetzt werden.
Cyclophosphamid wurde auch mit Nephrotoxizität, einschliesslich Tubulusnekrose, in Verbindung gebracht.
Hyponatriämie in Verbindung mit erhöhtem Gesamtkörperwasser, akuter Wasserintoxikation und einem Krankheitsbild ähnlich dem Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) wurde mit der Gabe von Cyclophosphamid assoziiert. Es wurde über Fälle mit tödlichem Ausgang berichtet.
Kardiotoxizität, Anwendung bei Patienten mit Herzerkrankungen
Das Risiko einer kardiotoxischen Wirkung von Cyclophosphamid kann beispielsweise erhöht sein, wenn hohe Dosen von Cyclophosphamid angewendet wurden und bei Patienten in fortgeschrittenem Alter.
Ferner gibt es Hinweise, dass die kardiotoxische Wirkung bei Patienten, welche eine vorhergehende Bestrahlung in der Herzgegend und / oder eine adjuvante Behandlung mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln wie Anthracyclinen, Trastuzumab oder Pentostatin erhalten haben, verstärkt werden kann (siehe «Interaktionen»).
Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Kardiotoxizität oder vorbestehender Herzerkrankung ist besondere Vorsicht geboten.
Myokarditis und Myoperikarditis, die von einem Perikarderguss und Herztamponade begleitet sein können, wurden im Zusammenhang mit einer Cyclophosphamid-Therapie beschrieben und haben zu schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz mit manchmal tödlichem Ausgang geführt.
Histopathologische Untersuchungen haben in erster Linie eine hämorrhagische Myokarditis ergeben. Zu einer Herztamponade kam es in Folge einer hämorrhagischen Myokarditis und einer Myokardnekrose.
Über eine akute kardiale Toxizität wurde bei einer Einzeldosis von weniger als 20 mg/kg Cyclophosphamid berichtet.
Unter Behandlungsschemata mit Cyclophosphamid wurde bei Patienten mit oder ohne anderen Anzeichen für eine Kardiotoxizität über supraventrikuläre Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern und -flattern) sowie Ventrikelarrhythmien (einschliesslich stark ausgeprägter QT-Verlängerung in Verbindung mit ventrikulären Tachyarrhythmien) berichtet.
Pulmonale Toxizität
Über Pneumonitis und Lungenfibrose wurde während und nach der Behandlung mit Cyclophosphamid berichtet. Über pulmonale venookklusive Erkrankung und andere Formen einer pulmonalen Toxizität wurde ebenfalls berichtet. Es gab Berichte über pulmonale Toxizität, die zu respiratorischer Insuffizienz führte.
Die Inzidenz einer pulmonalen Toxizität in Verbindung mit Cyclophosphamid ist gering. Die Prognose für die betroffenen Patienten ist jedoch schlecht.
Eine spät auftretende Pneumonitis (mehr als 6 Monate nach Beginn der Cyclophosphamid-Therapie) scheint mit einer besonders hohen Mortalität verbunden zu sein. Eine Pneumonitis kann sich selbst Jahre nach der Behandlung mit Cyclophosphamid entwickeln.
Über akute pulmonale Toxizität nach einer Einzeldosis Cyclophosphamid wurde berichtet.
Es wurde vereinzelt berichtet, dass Patienten, die eine Chemotherapie einschliesslich Cyclophosphamid und G-CSF oder GM-CSF bekommen haben, ein erhöhtes Risiko der pulmonalen Toxizität (Pneumonie, Alveoläre Fibrose) haben.
Sekundäre Malignome
Wie bei allen Therapien mit Zytostatika besteht auch bei der Behandlung mit Cyclophosphamid das Risiko von Sekundärtumoren oder ihren Vorstufen als Spätfolge. Es besteht ein erhöhtes Risiko für Harnwegskarzinome oder myelodysplastische Veränderungen, teilweise bis hin zur akuten Leukämie. Zu den anderen Malignomen, die nach der Anwendung von Cyclophosphamid oder nach Behandlungsschemata mit Cyclophosphamid aufgetreten sind, zählen Lymphome, Schilddrüsenkarzinome und Sarkome.
In manchen Fällen entwickelte sich das Sekundärmalignom erst mehrere Jahre nach Beendigung der Cyclophosphamid-Therapie. Zu Malignomen kam es auch nach einer Exposition in utero.
Das Risiko für Blasenkarzinome kann durch Prävention einer hämorrhagischen Zystitis deutlich reduziert werden.
Venookklusive Lebererkrankung
Über eine venookklusive Lebererkrankung (VOLD) wurde bei Patienten berichtet, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden.
Eine zytoreduktive Therapie zur Vorbereitung einer Knochenmarktransplantation, bestehend aus Cyclophosphamid in Kombination mit Ganzkörperbestrahlung, Busulfan oder anderen Mitteln, hat sich als bedeutender Risikofaktor für die Entwicklung einer VOLD erwiesen (siehe «Interaktionen»).
Das klinische Syndrom entwickelt sich nach der zytoreduktiven Therapie typischerweise 1 bis 2 Wochen nach der Transplantation und ist durch plötzliche Gewichtszunahme, schmerzhafte Hepatomegalie, Aszites und Hyperbilirubinämie/Ikterus charakterisiert.
Es wurde aber auch über Fälle berichtet, in denen sich eine VOLD allmählich bei Patienten entwickelte, die eine niedrig dosierte Langzeit-Immunsuppression mit Cyclophosphamid erhielten.
Als Komplikation einer VOLD kann es zu einem hepatorenalen Syndrom und Multiorganversagen kommen. Es gibt Berichte über Cyclophosphamid-assoziierte VOLD mit tödlichem Ausgang.
Zu den Faktoren, die für den Patienten mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer VOLD im Zusammenhang mit einer hoch dosierten zytoreduktiven Therapie einhergehen, zählen: vorbestehende Leberfunktionsstörungen, vorangegangene Strahlenbehandlung im Bauchbereich, und niedriger Performance-Score.
Genotoxizität
Cyclophosphamid kann erbgutschädigend wirken und ist genotoxisch und mutagen, sowohl bei somatischen Zellen als auch bei männlichen und weiblichen Keimzellen.
Während der Behandlung mit Cyclophosphamid sollten daher Frauen nicht schwanger werden. Männer, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, sollten vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten werden und während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach kein Kind zeugen (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).
Daten aus Tierversuchen zeigen, dass eine Exposition von Oozyten während der Follikelentwicklung mit einer verringerten Rate an Einnistungen und intakten Schwangerschaften und einem erhöhten Risiko von Missbildungen einhergeht. Diese Wirkung ist in Betracht zu ziehen, falls nach Beendigung der Cyclophosphamid-Therapie eine künstliche Befruchtung oder Schwangerschaft geplant ist. Die genaue Dauer der Follikelentwicklung beim Menschen ist nicht bekannt, kann aber länger als 12 Monate betragen.
Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit
Cyclophosphamid hat Auswirkungen auf Oogenese und Spermatogenese. Es kann bei beiden Geschlechtern zur Sterilität führen. Ob es zu einer Sterilität kommt, scheint abzuhängen von der Cyclophosphamid-Dosis, der Dauer der Therapie und dem Zustand der Gonadenfunktion zum Zeitpunkt der Behandlung.
Eine Cyclophosphamid-bedingte Sterilität kann bei manchen Patienten irreversibel sein.
Weibliche Patienten
Bei einem signifikanten Prozentsatz der Frauen, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kommt es zu vorübergehender oder bleibender Amenorrhoe in Verbindung mit einer verringerten Östrogen- und einer erhöhten Gonadotropin-Sekretion. Vor allem bei älteren Frauen kann die Amenorrhoe von Dauer sein. Auch zu einer Oligomenorrhoe ist es in Verbindung mit einer Cyclophosphamid-Therapie gekommen.
Bei Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, entwickelten sich die sekundären Geschlechtsmerkmale meistens normal, und die Menstruation war regelmässig.
Mädchen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt wurden, konnten später schwanger werden.
Bei Mädchen, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, und bei denen die Ovarialfunktion nach Abschluss der Behandlung erhalten blieb, besteht ein erhöhtes Risiko einer vorzeitigen Menopause (Ende der Monatsblutung vor dem 40. Lebensjahr).
Männliche Patienten
Bei Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, kann sich eine Oligospermie oder eine Azoospermie entwickeln, was normalerweise mit einer erhöhten Gonadotropin-, aber einer normalen Testosteron-Sekretion einhergeht. Sexuelle Potenz und Libido werden bei diesen Patienten für gewöhnlich nicht beeinträchtigt.
Bei Jungen, die in der Vorpubertät mit Cyclophosphamid behandelt werden, können sich die sekundären Geschlechtsmerkmale normal entwickeln; es kann aber zu einer Oligospermie oder Azoospermie kommen. Es kann in einem gewissen Grad zu einer Hodenatrophie kommen.
Eine Cyclophosphamid-bedingte Azoospermie ist bei manchen Patienten reversibel, wenn auch unter Umständen erst mehrere Jahre nach Beendigung der Therapie.
Männer, die durch Cyclophosphamid vorübergehend steril wurden, haben später Kinder gezeugt.
Anaphylaktische Reaktionen, Kreuzreaktionen mit anderen Alkylantien
Über anaphylaktische Reaktionen, unter anderem auch mit tödlichem Ausgang, wurde im Zusammenhang mit Cyclophosphamid berichtet.
Es gibt Berichte über mögliche Kreuzreaktionen mit anderen Alkylantien.
Beeinträchtigung der Wundheilung
Cyclophosphamid kann die normale Wundheilung beeinträchtigen.
Vorsichtsmassnahmen
Alopezie
Fälle von Alopezie sind bekannt und können mit steigender Dosis zunehmen. Die Alopezie kann bis zur Kahlheit fortschreiten. Man kann davon ausgehen, dass die Haare nach oder sogar noch während der Behandlung mit dem Medikament wieder wachsen, wobei Struktur oder Farbe verändert sein können.
Übelkeit und Erbrechen
Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Übelkeit und Erbrechen führen. Die geltenden Richtlinien für den Einsatz von Antiemetika zur Vorbeugung und Linderung von Übelkeit und Erbrechen sind zu beachten.
Durch den Konsum von Alkohol können sich Cyclophosphamid-bedingte Übelkeit und Erbrechen verstärken.
Stomatitis
Die Anwendung von Cyclophosphamid kann zu Stomatitis (oraler Mukositis) führen. Die geltenden Richtlinien für Massnahmen zur Vorbeugung und Linderung von Stomatitis sind zu beachten.
Anwendung bei Patienten nach Adrenalektomie
Bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz kann eine Erhöhung der Kortikoid-Substitutionsdosis erforderlich sein, wenn sie wegen Cyclophosphamid oder anderer Zytostatika toxizitätsbedingtem Stress ausgesetzt sind.
Interaktionen
Vor einer geplanten gleichzeitigen oder sequenziellen Anwendung von anderen Wirkstoffen oder Therapien, durch die sich die Wahrscheinlichkeit oder der Schweregrad toxischer Wirkungen (in Folge pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Wechselwirkungen) erhöhen könnte, ist eine sorgfältige fallspezifische Abwägung des erwarteten Nutzens gegenüber den Risiken erforderlich. Patienten, die mit solchen Kombinationen behandelt werden, müssen engmaschig auf Anzeichen einer Toxizität überwacht werden, um ein frühzeitiges Eingreifen zu ermöglichen. Wenn Patienten mit Cyclophosphamid und Arzneimitteln behandelt werden, die dessen Aktivierung vermindern, sind sie auf eine potenzielle Reduzierung der therapeutischen Wirksamkeit und die Notwendigkeit einer Dosisanpassung zu überwachen.
Interaktionen, die die pharmakokinetischen Eigenschaften von Cyclophosphamid und seinen Metaboliten beeinträchtigen
Eine verminderte Aktivierung von Cyclophosphamid kann einen Einfluss auf die Wirksamkeit der Cyclophosphamid-Therapie haben. Folgende Substanzen können die Aktivierung von Cyclophosphamid verzögern: Aprepitant, Bupropion, Chloramphenicol, Fluconazol, Itraconazol, Prasugrel, Sulfonamide, Busulfan, Ciprofloxacin und Thiotepa.
Azol-Antimykotika (Fluconazol, Itraconazol) sind dafür bekannt, dass sie (Cyclophosphamid-metabolisierende) Cytochrom-P450-Enzyme inhibieren. Es wurde berichtet, dass Patienten, die Itraconazol erhalten, einer grösseren Menge toxischer Abbauprodukte von Cyclophosphamid ausgesetzt sind.
Busulfan: Berichten zufolge ist bei Patienten, die Cyclophosphamid in hohen Dosen erhalten, weniger als 24 Stunden nach einer hohen Dosis Busulfan die Cyclophosphamid-Clearance verringert und die Halbwertzeit verlängert.
Fluorochinolone: Die vorausgehende Gabe von Fluorochinolonen, wie Ciprofloxacin, kann die Wirksamkeit von Cyclophosphamid (besonders zur Konditionierung vor einer Knochenmarktransplantation) herabsetzen und das Wiederauftreten der Grunderkrankung zur Folge haben.
Thiotepa: Es wurde über eine starke Hemmung der Bioaktivierung von Cyclophosphamid durch Thiotepa bei hochdosierter Chemotherapie berichtet, wenn Thiotepa eine Stunde vor Cyclophosphamid gegeben wurde. Die Reihenfolge und der Zeitablauf dieser beiden Substanzen kann hierbei eine kritische Bedeutung haben.
Cyclophosphamid ist ein Prodrug. Inhibitoren von CYP2B6 und CYP3A4 wie Nevirapin oder Ritonavir können die Wirkung von Cyclophosphamid reduzieren. Bei Komedikation mit Inhibitoren, z.B. Grapefruitsaft, kann die Wirkung von Cyclophosphamid erniedrigt oder die Toxizität erhöht sein.
Eine erhöhte Konzentration an zytotoxischen Metaboliten kann in Verbindung mit folgenden Substanzen auftreten: Allopurinol, Chloralhydrat, Cimetidin, Disulfiram, Glycerinaldehyd, Substanzen, die humane hepatische und extrahepatische mikrosomale Enzyme induzieren (z.B. Cytochrom-P450-Enzyme) und Protease-Inhibitoren.
Bei gleichzeitiger Gabe von Cyclophosphamid und Allopurinol oder Hydrochlorothiazid kann die myelosuppressive Wirkung verstärkt werden.
Mittel, die humane hepatische und extrahepatische mikrosomale Enzyme induzieren (z.B. Cytochrom-P450-Enzyme): Die Möglichkeit einer Induktion von hepatischen und extrahepatischen mikrosomalen Enzymen muss in Fällen in Betracht gezogen werden, in denen vorher oder gleichzeitig Substanzen angewendet werden, die bekanntermassen eine erhöhte Aktivität solcher Enzyme bewirken können, wie z.B. Rifampin, Phenobarbital, Primidon, Benzodiazepine, Carbamazepin, Phenytoin, Johanniskraut und Kortikosteroide.
Protease-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Gabe von Protease-Inhibitoren kann es zu einer erhöhten Konzentration an zytotoxischen Metaboliten kommen. In Verbindung mit der Anwendung von Behandlungsschemata auf der Basis von Protease-Inhibitoren zeigte sich bei Patienten, die mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Etoposid (CDE) behandelt werden, eine höhere Inzidenz von Infektionen und Neutropenie als bei einem Behandlungsregime auf NNRTI-Basis.
Ondansetron: Es gab Berichte über eine pharmakokinetische Interaktion zwischen Ondansetron und hoch dosiertem Cyclophosphamid, die zu einer verringerten AUC von Cyclophosphamid führte.
Pharmakodynamische Interaktionen und Interaktionen mit unbekannten Mechanismen, die die Anwendung von Cyclophosphamid beeinträchtigen
Eine kombinierte oder sequenzielle Anwendung von Cyclophosphamid und anderen Arzneimitteln mit ähnlichen Toxizitäten kann zu kombinierten verstärkten toxischen Wirkungen führen.
Es kann zu einer erhöhten Hämatotoxizität und/oder Immunsuppression kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: ACE-Hemmer, Natalizumab, Paclitaxel, Thiazid-Diuretika oder Zidovudin.
Bei Anwendung von Cyclophosphamid nach einer Infusion von Paclitaxel wurde über eine erhöhte Hämatotoxizität berichtet. ACE-Hemmer können zu einer Leukopenie führen.
Zu einer erhöhten Kardiotoxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: Anthracycline, Cytarabin, Pentostatin, oder Trastuzumab.
Eine Verstärkung der kardiotoxischen Wirkung wird auch bei vorhergehender Radiotherapie der Herzregion angenommen. Die Gabe von hochdosiertem Cyclophosphamid und Cytarabin am gleichen Tag (in einem sehr kurzen Intervall) kann die kardio-toxischen Wirkungen der beiden Substanzen potenzieren.
Zu einer erhöhten pulmonalen Toxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit folgenden Arzneimitteln kombiniert wird: Amiodaron, G-CSF, GM-CSF (siehe „Warnhinweise/ Vorsichtsmassnahmen“).
Zu einer erhöhten Nephrotoxizität kann es kommen, wenn Cyclophosphamid z.B. mit Amphotericin B oder Indometacin kombiniert wird. Die gleichzeitige Gabe von Indometacin sollte nur mit grosser Vorsicht erfolgen, da in einem Einzelfall eine akute Wasserintoxikation beobachtet wurde.
Zunahme anderer Toxizitäten
Azathioprin: Eine mögliche Interaktion mit Azathioprin, welche zu einem Risiko einer Hepatotoxizität (Lebernekrose) führte, wurde bei 3 mit Azathioprin vorbehandelten Patienten nach der Gabe von Cyclophosphamid beobachtet.
Busulfan: Patienten, die mit hochdosiertem Cyclophosphamid behandelt wurden, haben eine längere Clearence und eine längere Eliminationshalbwertzeit von Cyclophosphamid, wenn sie weniger als 24 h zuvor mit hochdosiertem Busulfan behandelt wurden. Dies kann zu einer erhöhten Inzidenz von VOD (veno occlusive disease) und Mukositis führen.
Protease-Inhibitoren: Erhöhte Inzidenz von Mukositis.
Andere Interaktionen
Alkohol: Eine verringerte Antitumor-Aktivität wurde bei tumortragenden Tieren im Zusammenhang mit der Aufnahme von Ethanol (Alkohol) und einer begleitenden oralen Cyclophosphamid-Therapie in niedriger Dosierung beobachtet. Durch den Konsum von Alkohol können sich bei manchen Patienten Cyclophosphamid-bedingte Übelkeit und Erbrechen verstärken.
Etanercept: Bei Patienten mit Wegener-Granulomatose ging die Zugabe von Etanercept zur Standard-Therapie mit Cyclophosphamid einher mit einer erhöhten Inzidenz von nicht-kutanen soliden Malignomen.
Metronidazol: Über eine akute Enzephalopathie wurde bei einem Patienten berichtet, der mit Cyclophosphamid und Metronidazol behandelt wurde. Ob ein kausaler Zusammenhang besteht, ist nicht geklärt. In einem Tierversuch ging die Kombination von Cyclophosphamid und Metronidazol mit einer erhöhten Cyclophosphamid-Toxizität einher.
Tamoxifen: Bei der gleichzeitigen Gabe von Tamoxifen während einer Chemotherapie kann ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Komplikationen bestehen.
Interaktionen, die die Pharmakokinetik und/oder Wirkungen von anderen Arzneimitteln betreffen
Bupropion: Die Cyclophosphamid-Metabolisierung durch CYP2B6 kann den Stoffwechsel von Bupropion hemmen.
Cumarine: Sowohl über eine erhöhte als auch eine verminderte Wirkung von Warfarin wurde bei Patienten berichtet, die mit Warfarin und Cyclophosphamid behandelt wurden.
Cyclosporin: Die Patienten, die Cyclophosphamid und Cyclosporin gleichzeitig bekommen haben, haben eine niedrigere Serumkonzentration von Cyclosporin als die Patienten, die nur Cyclosporine bekommen haben. Diese Interaktion kann zu einer erhöten Inzidenz der Graft-versus-host-Reaktion führen.
Depolarisierende Muskelrelaxanzien: Bei gleichzeitiger Gabe depolarisierender Muskelrelaxantien (z.B. Suxamethoniumchlorid) kann es aufgrund einer Verringerung der Pseudocholinesterase-Konzentration durch Cyclophosphamid zu einer länger anhaltenden Apnoe kommen. Wenn ein Patient innerhalb von 10 Tagen vor einer Vollnarkose mit Cyclophosphamid behandelt wurde, muss der Anästhesist darauf hingewiesen werden.
Digoxin, β-Acetyldigoxin: Es wurde berichtet, dass durch die Behandlung mit Zytostatika die Absorption von Digoxin- und β-Acetyldigoxin-Tabletten im Darm beeinträchtigt war.
Impfstoffe: Man kann davon ausgehen, dass durch die immunsuppressive
Wirkung von Cyclophosphamid die Impfantwort reduziert wird. Bei Lebendvakzinen besteht das Risiko einer Infektion durch den Impfstoff (siehe „Warnhinweise/Vorsichtsmassnahmen“)
Verapamil: Es wurde berichtet, dass durch die Behandlung mit Zytostatika die Absorption von oral eingenommenem Verapamil im Darm beeinträchtigt war.
Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Gabe von Sulfonylharnstoffen kann die Blutzuckersenkung verstärkt sein.
Schwangerschaft/Stillzeit
Cyclophosphamid passiert die Plazentaschranke. Die Behandlung mit Cyclophosphamid hat eine genotoxische Wirkung und kann bei Schwangeren zu einer Schädigung des Fetus führen.
Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer Patientin ist während des 1. Trimenons der Schwangerschaft eine medizinische Beratung zur Schwangerschaftsunterbrechung zwingend erforderlich.
Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte bei nicht aufzuschiebender Dringlichkeit der Therapie eine Chemotherapie nur nach vorheriger Aufklärung über das geringe, aber nicht auszuschliessende Risiko einer Missbildung durchgeführt werden.
Bei Kindern, deren Mütter während des ersten Trimesters der Schwangerschaft mit Cyclophosphamid behandelt wurden, ist es zu Missbildungen gekommen. Es gibt aber auch Berichte über Frauen, die während des 1. Trimenons mit dem Arzneimittel behandelt wurden und Kinder ohne Missbildungen zur Welt brachten.
Eine Exposition gegenüber Cyclophosphamid in utero kann zu einer Fehlgeburt, einer Wachstumsverzögerung des Fetus und einer fetotoxischen Wirkung führen, die sich beim Neugeborenen manifestiert, einschliesslich Leukozytopenie, Anämie, Panzytopenie, schwere Knochenmarkshypoplasie und Gastroenteritis.
Frauen sollten während der Behandlung mit Cyclophosphamid nicht schwanger werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt während der Behandlung dennoch eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.
Die Behandlung mit Cyclophosphamid kann bei Männern erbgutschädigend wirken. Männer sollten deshalb während der Behandlung und bis zu 6 Monate danach keine Kinder zeugen und gegebenfalls die Möglichkeit einer genetischen Beratung nutzen. Männern, die mit Cyclophosphamid behandelt werden, wird empfohlen sich vor Therapiebeginn über eine Spermakonservierung beraten zu lassen.
Bei männlichen und weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Massnahmen vorzunehmen.
Da Cyclophosphamid in die Muttermilch übertritt, darf während der Behandlung nicht gestillt werden. Bei gestillten Kindern, deren Mütter während der Stillzeit mit Cyclophosphamid behandelt wurden, kam es zu Neutropenie, Thrombozytopenie, niedrigen Hämoglobinwerten und Diarrhoe.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Bei Patienten, die mit Cyclophosphamid behandelt wurden, sollte wegen möglicher Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Schwindelgefühl, unscharfes Sehen, Sehstörungen und einer dadurch eventuell auftretenden Kreislaufschwäche im Einzelfall vom Arzt über die aktive Teilnahme am Strassenverkehr oder das Bedienen von Maschinen entschieden werden.
Unerwünschte Wirkungen
Die Hauptnebenwirkungen sind Übelkeit und Erbrechen. Häufig tritt Leukozytopenie, seltener Thrombozytopenie und Anämie auf.
Mit stärkerer Myelosuppression muss bei Patienten gerechnet werden, die chemo- und/oder radiotherapeutisch vorbehandelt wurden, und bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen.
Einige Komplikationen wie Thromboembolien, disseminierte intravasale Koagulation (DIC) oder hämolytisch urämisches Syndrom (HUS) können auch durch die zugrunde liegende Erkrankung hervorgerufen werden, sie können aber unter einer Cyclophosphamid enthaltenden Chemotherapie verstärkt auftreten.
Infektionen
Häufig: Infektionen
Gelegentlich: Pneumonie, Sepsis
Sehr selten: Septischer Schock
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Die folgenden Manifestationen wurden mit Cyclophosphamid-bedingter Myelosuppression und Immunsuppression in Verbindung gebracht: Erhöhtes Risiko und stärkere Ausprägung von Pneumonien (auch mit tödlichem Ausgang), andere bakterielle, fungale, virale und parasitäre Infektionen, Protozoen-Infektionen, Reaktivierung latenter Infektionen, einschliesslich Virushepatitis, Tuberkulose, JC-Virus mit progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (auch mit tödlichem Ausgang), Pneumocystis jiroveci, Herpes zoster, Strongyloides, Sepsis und septischer Schock (auch mit tödlichem Ausgang).
Neoplasmen
Selten: Sekundärtumoren, Karzinom der Blase und der ableitenden Harnwege, myelodysplastisches Syndrom, akute Leukämie
Sehr selten: Turmorlyse- Syndrom
Es besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Blasenkarzinom, myelodysplastischem Syndrom und akuter Leukämie.
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Akute myeloische Leukämie, akute promyelozytische Leukämie, Lymphome (Non-Hodgkin-Lymphome), Sarkome, Nierenzellkarzinom, Nierenbeckenkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, behandlungsbedingtes sekundäres Malignom, karzinogene Auswirkungen bei den Nachkommen. Zudem wurde über die Progression zugrunde liegender maligner Erkrankungen, auch mit tödlichem Ausgang, berichtet.
Blut- und Lymphsystem
Sehr häufig: Myelosuppression, Leukozytopenie, Neutropenie
Das Ausmass der Myelosuppression ist dosisabhängig.
Häufig: Neutropenisches Fieber
Gelegentlich: Thrombozytopenie (mit Komplikation durch Blutung), Anämie mit einem Hb-Abfall um mehr als 2 g/dl
Eine Anämie entwickelt sich in der Regel erst nach mehreren Behandlungszyklen.
Sehr selten: Hämolytisch-Urämisches Syndrom (mit thrombotischer Mikroangiopathie), Verbrauchskoagulopathie
Die niedrigsten Leukozyten- und Thrombozytenwerte treten in der Regel in der 1. –2. Woche nach Behandlungsbeginn auf und sind innert 3 – 4 Wochen erholt.
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Myelosuppression mit Knochenmarksinsuffizienz, Panzytopenie, Agranulozytose, Granulozytopenie, Lymphopenie, verringerte Hämoglobin-Werte
Immunsystem
Sehr häufig: Immunsuppression
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen begleitet von Fieber, in Einzelfällen bis zum Schock
Meldungen aus Marktbeobachtungen: Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion (auch mit tödlichem Ausgang)
Endokrine Störungen
Sehr selten: SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion, Schwarz-Bartter-Syndrom)
Meldungen aus Marktbeobachtungen: Wasserintoxikation
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Anorexie
Selten: Dehydratation
Sehr selten: Hyponatriämie, Wasserretention
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Flüssigkeitsretention, erhöhter oder erniedrigter Blutzuckerspiegel
Psychiatrische Störungen
Sehr selten: Konfusion
Nervensystem
Selten: Schwindelanfälle
Sehr selten: Krampfanfälle, Parästhesie, veränderter Geschmackssinn, hepatische Enzephalopathie
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Über Neurotoxizität wurde berichtet, manifestiert als reversibles posteriores Leukenzephalopathie-Syndrom, Enzephalopathie, Myelopathie, periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Neuralgie, Dysästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Tremor, Dysgeusie, Hypogeusie, Parosmie.
Augen
Selten: Verschwommensehen
Sehr selten: Sehschwäche, Konjunktivitis und Augenödem wegen Überempflindlichkeit
Meldungen aus Marktbeobachtungen: Verstärkte Tränensekretion
Ohr und Innenohr
Meldungen aus Marktbeobachtungen: Taubheit, Hörschäden, Tinnitus
Herz
Gelegentlich: Kardiomyopathie, Herzinsuffizienz, Tachykardie
Selten: Arrhythmie, ventrikuläre und supraventrikuläre Arrhythmie
Sehr selten: Vorhof- und Kammerflimmern, Angina Pectoris, Myokardinfarkt, Herzstillstand, Myokarditis, Perikarditis
Kardiomyophathie wurde insbesondere nach hohen Gaben von Cyclophosphamid (120 – 240 mg/kg Körpergewicht) berichtet.
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Ventrikuläre Tachykardie, kardiogener Schock, Perikarderguss (bis hin zur Herztamponade), Myokardblutung, dekompensierte Herzinsuffizienz, Herzversagen (auch mit tödlichem Ausgang), Funktionsstörung des linken Ventrikels, Linksherzinsuffizienz, Karditis, Bradykardie, Palpitationen, verlängertes QT-Intervall beim Elektrokardiogramm, verkleinerte Auswurffraktion
Gefässe
Selten: Blutung
Sehrselten: Thromboembolie, Blutdruckänderung (Hypertonie, Hypotonie)
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Lungenembolie, Venenthrombose, Vaskulitis, periphere Ischämie, Hitzegefühl, Hitzewallung, erniedrigter Blutdruck
Atmungsorgane
Häufig: Verstopfte Nase, Rhinitis
Sehr selten: Pneumonitis (interstitielle Pneumonie), chronische interstitielle Lungenfibrose, Bronchospasmus, Dyspnoe, Husten, toxisches Lungenödem, Pleuraerguss, Lungeninsuffizienz, ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome), unspezifische Lungenkrankheiten, Hypoxie, pulmonale Hypertonie
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Pulmonale venookklusive Erkrankung, interstitielle Lungenerkrankung manifestiert als Lungenfibrose, respiratorische Insuffizienz (auch mit tödlichem Ausgang), obliterative Bronchiolitis, organisierende Pneumonie, allergische Alveolitis, Atembeschwerden, Lungenödem, nasale Beschwerden, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhoe, Niesen
Gastrointestinale Störungen
Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen, dosisabhängig, bei etwa 50% der Patienten
Selten: Diarrhöe, Obstipation, Mukositis / Stomatitis, Bauchschmerzen
Sehr selten: Hämorrhagische Kolitis, akute Pankreatitis, Aszites, Ulzeration
Zur Reduktion von Erbrechen und Stomatitis sollten rechtzeitig Antiemetika verabreicht und auf eine peinliche Mundhygiene geachtet werden.
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Hämorrhagische Enterokolitis, gastrointestinale Blutungen, Enteritis, Typhlitis, Schleimhautulzeration, abdominale Beschwerden, Entzündung der Parotis
Leber und Galle
Selten: Leberfunktionsstörungen, Hepatitis, Anstieg der Leberenzyme, Anstieg von ALT, AST, γ-GT, Bilirubin, ALP
Sehr selten: Leberversagen, Lebernekrose, Hepatomegalie, Gelbsucht, Hepatitis-Virus-Aktivierung
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Venookklusive Lebererkrankung, cholestatische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Cholestase, hepatische Enzephalopathie
Haut
Sehr häufig: Haarausfall
Gelegentlich: Glatzenbildung
Selten: Hautausschlag, Dermatitis, Hautentzündungen
Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, schwere Hautreaktionen, Pigmentveränderungen von Handflächen, Fingernägeln und Fusssohlen, Juckreiz, Erythem im Bestrahlungsfeld, strahlenbedingte Dermatitis
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Erythema multiforme, palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom, toxischer Hautausschlag, Urtikaria, Bläschenbildung, Erythem, Hautrötung, Verfärbung der Haut, Nagelerkrankung, Gesichtsschwellung, Hyperhidrose
Muskelskelettsystem
Sehr selten: Rhabdomyolyse, Krämpfe
Meldungen aus Marktbeobachtungen: Sklerodermie, Muskelspasmen, Myalgie, Arthralgie
Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Zystitis, Mikrohämaturie
Häufig: Hämorrhagische Zystitis, Makrohämaturie
Sehr selten: Suburotheliale Blutungen, Blasenwandödem, interstitielle Entzündungen, Fibrose und Sklerose der Blase, Nierenfunktionsstörung, Niereninsuffizienz
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Nierenversagen, Tubulusnekrose, renale Tubulusstörung, toxische Nephropathie, hämorrhagische Ureteritis, ulzerative Zystitis,
Blasennekrose, Kontraktur der Harnblase, Hämaturie, nephrogener Diabetes insipidus, atypische Epithelzellen der Harnblase, erhöhter Blutharnstoff
Schwangerschafts-, Wochenbett- und Perinatalbeschwerden
Meldungen aus Marktbeobachtungen: Vorzeitige Wehen
Reproduktionssystem und Brust
Gelegentlich: Beeinflussung der Spermatogenese, Ovulationstörungen, Amenorrhoe
Häufig: Persistierende Oligospermie, Azoospermie
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Infertilität, Nachlassen der ovariellen Funktion, Erkrankung der Ovarien, Ovulationsbeschwerden, Oligomenorrhoe, Hodenatrophie, verringertes Östrogen im Blut, erhöhtes Gonadotropin im Blut
Kongenitale, familiäre und genetische Störungen
Meldungen aus Marktbeobachtungen: Intrauteriner Fruchttod, Missbildung des Fetus, Wachstumsverzögerung des Fetus, fetale Toxizität (einschliesslich Myelosuppression, Gastroenteritis)
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Fieber
Häufig: Schüttelfrost, Asthenie, Müdigkeit, Schwäche, Unwohlsein
Selten: Brustschmerzen
Sehr selten: Kopfschmerzen, Schmerzen, Phlebitis, Multiorganversagen
Meldungen aus Marktbeobachtungen:
Verschlechterung des Allgemeinbefindens, grippeähnliche Erkrankung, Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle (Thrombose, Nekrose, Phlebitis, Entzündung, Schmerzen, Schwellung, Erythem), Ödem, mukosale Entzündung
Untersuchungen
Gelegentlich: EKG Änderung, Abnahme von LVEF, Anstieg von LDH im Blut und C-reaktivem Protein
Sehr selten: Gewichtszunahme, erhöhter Kreatininwert
Andere unerwünschte Wirkungen
Eine venookklusive Krankheit (Veno-occlusive disease, VOD) wird bei ca. 15 – 50% der Patienten beobachtet, die mit hochdosiertem Cyclophosphamid in Kombination mit Busulfan oder mit Ganzkörperbestrahlung im Rahmen einer allogenen Knochenmarktransplantation behandelt werden.
Bekannte Risikofaktoren für die Entwicklung einer VOD sind vorbestehende Leberfunktionsstörungen, eine Therapie mit hepatotoxischen Arzneimitteln bei gleichzeitiger Hochdosis-Chemotherapie, insbesondere wenn Busulfan Bestandteil der Konditionierungstherapie ist.
Überdosierung
Zu den schwerwiegenden Folgen einer Überdosierung zählen Manifestationen dosisabhängiger Toxizitäten wie Myelosuppression, Urotoxizität, Kardiotoxizität (einschliesslich Herzversagen), venookklusive Lebererkrankung und Stomatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Da es kein spezifisches Antidot für Cyclophosphamid gibt, ist bei jeder Anwendung grosse Vorsicht geboten. Cyclophosphamid und seine Metabolite sind dialysierbar. Bei der Behandlung der Überdosierung bzw. der Intoxikation suizidaler oder akzidenteller Art ist daher eine rasche Hämodialyse angezeigt. Aus der Konzentration an unmetabolisiertem Cyclophosphamid im Dialysat wurde eine Dialyse-Clearance von 78 ml/min errechnet (die normale renale Clearance liegt bei ca. 5 – 11 ml/min). Eine zweite Arbeitsgruppe fand einen Wert von 194 ml/min. Nach einer sechsstündigen Dialyse wurden 72% der applizierten Cyclophosphamiddosis im Dialysat gefunden.
Bei einer Überdosis muss u.a. mit einer Myelosu