部份中文镭Ra 223二氯处方资料（仅供参考）
英文名：radium Ra 223 dichloride
商品名：Xofigo Injektionslösung
中文名：镭Ra 223二氯静脉注射剂
生产商：拜耳公司
药品简介
2013年11月15日，抗癌药物Xofigo（radium 223 dichloride，镭223二氯）已获欧盟委员会（EC）批准，用于有症状骨转移（symptomatic bone metastases ）及无已知内脏转移（no known visceral metastatic disease）的阉割性前列腺癌（CRPC）患者的治疗。
作用机制
Xofigo是一种治疗性α粒子发射药物。
其活性部分镭223（作为镭223二氯化物）模拟钙并通过与骨矿物质羟基磷灰石形成复合物选择性靶向骨，特别是骨转移区域。α发射体的高线性能量转移(80 keV/µm) 导致镭223的α粒子范围更小。对包括成骨细胞和破骨细胞在内的肿瘤微环境的其他影响也有助于体内功效。小于100µm（小于10个细胞直径），最大限度地减少对周围正常组织的损害。
适应症
Xofigo单一疗法或与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物联合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)、有症状的骨转移和无已知内脏转移的成年患者，在至少两个先前线后进展mCRPC的全身治疗（LHRH 类似物除外），或不适合任何可用的全身mCRPC治疗。
用法与用量
Xofigo应仅由被授权在指定的临床环境中处理放射性药物的人员进行给药，并由合格的医生对患者进行评估。
剂量
Xofigo的剂量方案是每公斤体重55kBq的活性，每4周注射6次。
尚未研究超过6次注射Xofigo的安全性和有效性。
有关计算给药量的详细信息。
特殊人群
老年
在III期研究中，在老年人（≥65岁）和年轻患者（<65岁）之间未观察到安全性或有效性的总体差异。
老年患者不需要调整剂量。
肝功能损害
尚未在肝功能损害患者中研究Xofigo的安全性和有效性。
由于镭223既不会被肝脏代谢，也不会通过胆汁排出，因此预计肝损伤不会影响镭223二氯化物的药代动力学。
肝功能不全患者无需调整剂量。
肾功能不全
在 III 期临床研究中，轻度肾功能不全（肌酐清除率[CLCR]：50至80mL/min）与肾功能正常的患者在安全性或有效性方面未观察到相关差异。中度（ CLCR：30至50毫升/分钟）肾功能不全。对于重度（CLCR<30毫升/分钟）肾功能不全或终末期肾病患者，没有可用的数据。
然而，由于尿液中的排泄极少，而主要的消除途径是通过粪便，因此预计肾功能损害不会影响二氯化镭的药代动力学。
肾功能不全患者无需调整剂量。
儿科人群
Xofigo在儿科人群中没有用于前列腺癌适应症的相关用途。
给药方法
Xofigo为静脉用药，必须缓慢注射给药（一般不超过1分钟）。
在注射Xofigo之前和之后，静脉通路或插管必须用等渗氯化钠9mg/mL(0.9%) 注射液冲洗。
有关药物使用的其他说明。
禁忌症
Xofigo禁止与醋酸阿比特龙和泼尼松/泼尼松龙联合使用。
保质期
28天。
储存的特别注意事项
该药品不需要任何特殊的温度储存条件。
Xofigo的储存应符合国家关于放射性物质的规定。
容器的性质和内容
无色I型玻璃小瓶，用灰色溴化丁基橡胶塞封闭，带或不带由乙烯四氟乙烯(ETFE)制成的箔包层，均用铝密封盖，含有6mL注射溶液。
小瓶储存在铅罐中。
请参阅随附的Xofigo完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/28471
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Xofigo Injektionslösung 6600Kbq/6ml Vial 6ml
Xofigo®
Bayer (Schweiz) AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Radium Ra-223-Dichlorid.
Hilfsstoffe
Acidum hydrochloridum, Natrii chloridum (38 mg), Natrii citras (43 mg), Aqua ad injectabilia.
Der Natriumgehalt pro Durchstechflasche ist 26.4 mg.
Spezifikation der gebrauchsfertigen Injektionslösung:
Volumen: 6 ml Injektionslösung.
Aussehen: klare, farblose Lösung.
pH-Wert: 6,0-8,0.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Sterile wässrige Lösung zur Injektion. Ein Milliliter der verwendungsfertigen Lösung enthält am Referenzdatum 1100 kBq Radium als Radium Ra-223-Dichlorid, entsprechend 0,58 ng Radium-223. Radium liegt in der Lösung als freies Ion vor.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Xofigo ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (CRPC) und symptomatischen Knochenmetastasen ohne bekannte viszerale Metastasen. Bei nicht orchiektomierten Patienten soll eine antiandrogene Behandlung zur Suppression des Testosteronspiegels auf Kastrationsniveau weitergeführt werden.
Dosierung/Anwendung
Art der Anwendung
Xofigo kann ambulant eingesetzt werden. In jedem Fall sind die Vorsichtsmassnahmen gemäss der Strahlenschutzverordnung zu beachten.
Xofigo wird langsam intravenös injiziert (in der Regel bis zu 1 Minute).
Der intravenöse Zugang bzw. die Kanüle muss vor und nach der Injektion von Xofigo mit isotoner Kochsalzlösung gespült werden.
Weitere Hinweise zur Anwendung des Produkts siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung».
Dosierung bei Erwachsenen
Xofigo wird nach folgendem Dosierungsregime verabreicht: 6 Injektionen mit jeweils 55 kBq pro kg Körpergewicht in Abständen von 4 Wochen.
Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo bei Verabreichung von mehr als 6 Injektionen sind nicht untersucht.
Das zu verabreichende Volumen für einen bestimmten Patienten wird anhand der folgenden Werte errechnet:
Körpergewicht des Patienten (kg)
Dosierungsniveau (55 kBq /kg Körpergewicht)
Konzentration der Radioaktivität in dem Produkt (1100 kBq/ml) am Referenzdatum. Das Referenzdatum ist auf der Durchstechflasche und auf dem Etikett des Blei-Behältnisses angegeben.
Korrekturfaktor für den Zerfall (Decay correction factor, DK-Faktor) zum Ausgleichen des physikalischen Zerfalls von Radium-223. Zu jeder Durchstechflasche wird eine Tabelle mit den DK-Faktoren mitgeliefert.
Das zu verabreichende Gesamtvolumen für einen Patienten wird nach der folgenden Formel berechnet:
Dosierung bei speziellen Patientenklassen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei leichter bis mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei schwerer Niereninsuffizienz gibt es keine Daten zur Anwendung von Xofigo.
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Ältere Patienten (>65 Jahre)
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Kinder und Jugendliche
Sicherheit und Wirksamkeit von Xofigo sind bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.
Frauen
Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.
Strahlenexposition
Die absorbierte Strahlendosis wurde auf der Grundlage der klinischen Daten zur biologischen Verteilung unter Verwendung der Software OLINDA/EXM (Organ Level INternal Dose Assessment/EXponential Modeling) berechnet, die auf der von Medical Internal Radiation Dose (MIRD) entwickelten Methode beruht. Bei etablierten Beta- und Gammastrahlern ist diese Methode weithin gebräuchlich. Für Radium-223 als hauptsächlich Alphastrahlung emittierendes Radioisotop wurden zusätzliche Annahmen getroffen, die sich auf den Darm, auf das rote Knochenmark und die Knochen/knochenbildenden Zellen beziehen. Dadurch sollen, unter Einbeziehung der beobachteten biologischen Verteilung und spezifischer Merkmale, die bestmöglichen Berechnungen der absorbierten Xofigo-Dosen gewährleistet werden.
Bei einer verabreichten Aktivität von 4,02 MBq (55 kBq pro kg Körpergewicht bei einem 73 kg schweren Erwachsenen) betragen die von den Knochen (knochenbildenden Zellen) und vom roten Knochenmark absorbierten Dosen dieser Berechnung zufolge 4,6255 Gy bzw. 0,5572 Gy. Für die Hauptausscheidungsorgane ergeben die Berechnungen absorbierte Strahlendosen von 0,0292 Gy für die Dünndarmwand, 0,1298 Gy für die Wand des proximalen Kolons und 0,1865 Gy für die Wand des distalen Kolons (siehe auch Tabelle 1).
Die Berechnungen der absorbierten Strahlendosen für andere Organe ergaben niedrige Werte, so z.B. für die Herzwand (0,0069 Gy), die Lungen (0,0048 Gy), die Leber (0,0119 Gy), die Nieren (0,0129 Gy), die Harnblasenwand (0,0162 Gy), die Hoden (0,0003 Gy) und die Milz (0,0004 Gy).
In den klinischen Studien zu Xofigo waren Häufigkeit und Schwere der beobachteten hämatologischen Nebenwirkungen viel geringer, als aufgrund der Berechnungen der vom roten Knochenmark absorbierten Strahlendosen hätte erwartet werden können. Dies könnte auf die räumliche Verteilung der Alphastrahlung und die dadurch bedingte, ungleichmässige Belastung des roten Knochenmarks zurückzuführen sein.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: V10XX03
Physikalische Eigenschaften
Radium Ra-223 ist ein Alphateilchen-Emitter mit einer Halbwertszeit von 11,4 Tagen. Seine spezifische Aktivität beträgt 1,9 MBq/ng.
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
Nach einmaliger Verabreichung von 497 bis 1100 kBq pro kg Körpergewicht (das 9- [Hund] bis 20-Fache [Ratte] der klinisch empfohlenen Dosis) wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die lebenswichtigen Organsysteme (Herz-Kreislauf-System [Hund], Atmungsorgane oder Zentralnervensystem [Ratte]) beobachtet.
Systemische Toxizität
In Toxizitätsstudien an Ratten wurden Befunde ermittelt, die vorallem auf einer strahlenbedingten Beeinträchtigung der Hämatopoiese und Osteogenese beruhen. Diese traten bei der Gabe von Radium Ra-223 Dichlorid in Dosierungen ab 22 kBq pro kg Körpergewicht auf.
Bei Hunden wurde eine dosislimitierende Myelotoxizität nach einmaliger Verabreichung von 497 kBq Radium Ra-223-Dichlorid pro kg Körpergewicht (das 9-Fache der klinisch empfohlenen Dosis) beobachtet.
Bei 2 Hunden wurden nach wiederholter Gabe der empfohlenen Dosis von 55 kBq/kg Körpergewicht alle 4 Wochen über 6 Monate Beckenfrakturen (ohne Knochenverschiebungen) festgestellt. Da an anderen Knochen von behandelten Hunden Osteolyse an der trabekulären Struktur in unterschiedlicher Ausprägung beobachtet wurde, kann nicht ausgeschlossen werden, dass es sich bei den Beckenfrakturen um spontane Frakturen aufgrund von Osteolyse handelte. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist allerdings unklar.
Ebenfalls bei Hunden wurden Netzhautablösungen nach einmaliger Injektion von 166 oder 497 kBq pro kg Körpergewicht (das 3- bzw. 9-Fache der klinisch empfohlenen Dosis) beobachtet, nicht jedoch nach wiederholter Verabreichung der klinisch empfohlenen Dosis von 55 kBq pro kg Körpergewicht einmal alle 4 Wochen über 6 Monate. Radium Ra-223-Dichlorid reichert sich spezifisch in das Tapetum lucidum des Hundeauges an. Da das menschliche Auge aber kein Tapetum lucidum aufweist, ist die klinische Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen unklar. Histologische Veränderungen in den Organen, die an der Ausscheidung von Radium Ra-223-Dichlorid beteiligt sind, wurden nicht beobachtet.
Bei Ratten wurden 7–12 Monate nach Beginn einer Behandlung mit klinisch relevanten Dosen Osteosarkome beobachtet. Diese stellen eine bekannte Folge von knochensuchenden Radionukliden dar. Dagegen traten in Studien mit Hunden keine Osteosarkome auf. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für den Menschen ist unklar. In den längerfristigen (12- bis 15-monatigen) Toxizitätsstudien an Ratten wurden neben Osteosarkomen auch andere neoplastische Veränderungen beobachtet. Aufgrund seines Wirkmodus kann Radium Ra-223-Dichlorid potentiell Sekundärmalignome induzieren (siehe Rubrik «Nebenwirkungen/Sekundäre Malignome»), wie auch bei konventioneller Radiotherapie und anderen Radiotherapeutika zu beobachten.
Reproduktionstoxizität
Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden nicht durchgeführt. Im Allgemeinen induzieren Radionuklide Reproduktions- und Entwicklungsschäden.
In einigen Samenkanälchen von Hoden männlicher Ratten wurde nach einmaliger Gabe von ≥2270 kBq/kg Körpergewicht Radium-223-dichlorid (dem ≥41-fachen der klinisch empfohlenen Aktivität) eine geringfügige Anzahl abnormer Spermatozyten festgestellt. Ansonsten schienen die Hoden normal zu funktionieren und die Nebenhoden zeigten einen normalen Gehalt an Spermatozyten. In weiblichen Ratten wurden nach einzelnen oder wiederholten Gaben von ≥359 kBq/kg Köpergewicht Radium-223-dichlorid (dem ≥6,5-fachen der klinisch empfohlenen Aktivität) Uteruspolypen (Endometriumstroma) beobachtet.
Genotoxizität
Studien zum mutagenen Potenzial von Xofigo wurden nicht durchgeführt. Allgemein werden Radionuklide als genotoxisch betrachtet.
Kanzerogenität
Studien zum kanzerogenen Potenzial von Xofigo wurden nicht durchgeführt. Allgemein werden Radionuklide als karzinogen betrachtet.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf Xofigo nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichnetem Datum verwendet werden. Nicht über 30°C lagern. Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 28 Tage bei 60°C gezeigt.
Das Referenzdatum ist auf der Durchstechflasche und auf dem Etikett des Blei-Behältnisses angegeben.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht zutreffend.
Hinweise für die Handhabung
Allgemeine Hinweise
Xofigo (ein Alphateilchen emittierendes Radiotherapeutikum) darf nur von autorisiertem Personal in dazu bestimmten Bereichen entgegengenommen, verwendet und verabreicht werden. Eingang, Lagerung, Verwendung, Weiterleitung und Entsorgung von Xofigo unterliegen besonderen Bestimmungen und/oder bedürfen entsprechender Genehmigungen durch die zuständigen Behörden.
Bei der Handhabung von Xofigo müssen vom Anwender die Anforderungen sowohl zum Strahlenschutz als auch zur Sicherstellung der pharmazeutischen Qualität erfüllt werden. Geeignete aseptische Vorsichtsmassnahmen sind zu beachten.
Strahlenschutz
Die Anwendung radioaktiver Stoffe am Menschen ist in der Schweiz durch die aktuell gültige Version der Strahlenschutzverordnung geregelt. Entsprechend ist für die Anwendung von Radiopharmazeutika nur autorisiert, wer über die erforderliche Bewilligung des Bundesamtes für Gesundheit verfügt. Um jede unnötige Bestrahlung von Patienten und Personal zu vermeiden, sind beim Umgang mit radioaktiven Stoffen sowie bei der Beseitigung radioaktiven Abfalls die Schutzvorkehrungen der oben erwähnten Verordnung und der Verordnung über den Umgang mit offenen radioaktiven Strahlenquellen zu beachten.
Die beim Zerfall von Radium-223 und dessen Tochterisotopen frei werdende Gammastrahlung erlaubt die Messung der Radioaktivität von Xofigo und den Nachweis von Kontaminierungen mittels Standardinstrumenten.
Die Verabreichung von Xofigo ist mit potenziellen Risiken für andere Personen (z.B. medizinisches Fachpersonal, Bezugspersonen und Personen, die im gleichen Haushalt leben wie der Patient) aufgrund externer Strahlung oder Kontamination durch Kontakt mit Körperflüssigkeiten wie Urin, Stuhl oder Erbrochenem verbunden. Bei den Massnahmen zum Strahlenschutz sind deshalb die nationalen und lokalen Vorschriften zu beachten. Radium-223 ist zwar vorwiegend ein Alphastrahler, doch ist mit dem Zerfall von Radium-223 und seinen radioaktiven Tochterisotopen auch die Emission von Gamma- und Betastrahlung verbunden. Die externe Strahlenexposition, die mit der Handhabung der Patientendosen assoziiert ist, ist beträchtlich geringer als bei anderen Radiopharmaka, die zu therapeutischen Zwecken eingesetzt werden, da die verabreichte Radioaktivität in der Regel weniger als 8 MBq beträgt. Jedoch wird gemäss dem ALARA-Prinzip («As Low As Reasonably Achievable» = So wenig, wie sinnvoller Weise möglich), zur Minimierung der Strahlenbelastung empfohlen, die Aufenthaltsdauer im Strahlungsbereich so kurz wie möglich zu halten, sich so weit wie möglich von den Strahlenquellen entfernt aufzuhalten und ausreichende Abschirmungen zu verwenden.
Abfallbeseitigung
Nicht verwendetes Arzneimittel und Materialien, die bei der Zubereitung oder Verabreichung des Arzneimittels verwendet wurden, sind als radioaktive Abfälle zu behandeln und müssen in Übereinstimmung mit den hierfür geltenden lokalen Bestimmungen entsorgt werden.
Xofigo kann geringe Spuren von Actinium-227 (Halbwertszeit 21,77 Jahre) und Thorium-227 (Halbwertszeit 18,7 Tage) enthalten. Bei der Abfallentsorgung muss das Actinium-227 mitberücksichtigt werden. Die Abfälle sind auf geeignete Weise für 6 Monate ab Verfalldatum im Betrieb zu lagern, bis zum Abklingen des Radium-223 und möglicher Thorium-227 Spuren unter die Werte gemäss Artikel 24 und Anhang 7 der Strahlenschutzverordnung. Danach können die Abfälle bei Vorliegen einer entsprechenden Bewilligung für die Entsorgung von Actinium-227 via Abwasser unter Beachtung der Schweizer Gesetzesanforderungen entsorgt werden gemäss der entsprechenden Entsorgungsanweisung des BAG als flüssiger Abfall über das Abwasser oder als fester Abfall unter Beachtung der Schweizer Gesetzesanforderungen.
Bestattung von Patienten
Bei der Bestattung von Patienten, die kurz zuvor mit Xofigo behandelt worden waren, sind die Bestimmungen gemäss Art. 56 und Anhang 4 der Verordnung des EDI über den Umgang mit radioaktivem Material einzuhalten. Bei der Kremation kann dies zu einer Wartefrist, abhängig von der injizierten Radium-223 Menge, führen (z.B. Wartefrist von ca. 25 Tagen von 4 MBq Radium-223). Der Patient muss vor der Therapie über die mögliche Wartezeit bei der Kremation informiert werden und sich damit einverstanden erklären.
Anweisungen für die Zubereitung
Dieses Arzneimittel ist vor der Anwendung visuell zu prüfen. Xofigo ist eine klare, farblose Lösung und darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen oder Partikel erkennbar sind oder das Behältnis beschädigt ist.
Die Radioaktivitätsmenge im dispensierten Volumen ist durch Messung in einem ordnungsgemäss kalibrierten Aktivimeter zu bestätigen.
Xofigo ist eine gebrauchsfertige Lösung und darf nicht mit anderen Lösungen verdünnt oder gemischt werden.
Jede Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.
Zulassungsnummer
62732 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.
Stand der Information
Mai 2021
Korrekturtabelle zum radioaktiven Zerfall von RADIUM-223
Veränderungen durch Zeitumstellungen sind in dieser Tabelle nicht berücksichtigt, da eine einstündige Abweichung bei einem Radionuklid mit einer Halbwertszeit von 11,4 Tagen nicht als ausschlaggebend betrachtet wird.