部份中文度伐鲁单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Imfinzi Infusionskonzentrat
英名文：durvalumab
中文名：度伐鲁单抗注射溶液
生产商：阿斯利康
药品简介
2020年09月02日，Imfinzi（durvalumab）联合依托泊苷（etoposide）和卡铂或顺铂用于一线治疗成人广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）获得欧盟委员会（EC）批准上市。
作用机制
程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)蛋白的表达是一种适应性免疫反应，可帮助肿瘤逃避免疫系统的检测和消除。PD-L1可以由炎症信号（例如，IFN-γ）诱导，并且可以在肿瘤微环境中的肿瘤细胞和肿瘤相关免疫细胞上表达。PD-L1通过与 PD-1和CD80(B7.1)的相互作用阻断T细胞功能和激活。通过与其受体结合，PD-L1可降低细胞毒性T细胞的活性、增殖和细胞因子的产生。
Durvalumab是一种全人源免疫球蛋白G1 kappa(IgG1κ)单克隆抗体，可选择性阻断PD-L1与PD-1和CD80 (B7.1)的相互作用。Durvalumab不会诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。选择性阻断 PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用可增强抗肿瘤免疫反应并增加T细胞活化。
适应症
IMFINZI作为单药治疗适用于治疗局部晚期、不可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者，这些患者的肿瘤在≥1% 的肿瘤细胞上表达PD-L1，并且在接受铂类放化疗后疾病没有进展）。
IMFINZI与依托泊苷和卡铂或顺铂联用适用于成人广泛期小细胞肺癌 (ES-SCLC) 的一线治疗。
用法与用量
局部晚期NSCLC患者的PD-L1检测
局部晚期NSCLC患者应根据经验证测试确认的PD-L1肿瘤表达评估治疗。
剂量
对于IMFINZI单药治疗和IMFINZI与化疗联用的推荐剂量见表1。IMFINZI作为静脉输注给药超过1小时。
IMFINZI的推荐剂量
适应症                 推荐的IMFINZI剂量    治疗时间
局部晚期非小细胞肺癌   每2周10毫克/公斤或  直至疾病进展、不可接受
                       每4周1500毫克。     的毒性或最长12个月。
小细胞肺癌             1500毫克c联合化疗， 直至疾病进展或出现不可
                       e每3周（21天）一次，接受的毒性。
                       共4个周期，然后每4周
                       一次1500毫克作为单药
                       治疗。
a体重30kg或以下的患者必须接受基于体重的给药，相当于每2周10mg/kg或每4周20mg/kg的IMFINZI 作为单一疗法，直到体重增加至大于30kg。
b 对于有疾病进展的初步证据的临床稳定患者，建议继续治疗，直至确认疾病进展。
c 体重为 30kg或以下的患者必须接受基于体重的给药，相当于每3周（21天）每3周（21天）共4个周期接受IMFINZI 20mg/kg 联合化疗，随后每4周接受20mg/kg 作为单药治疗直至体重增加到30公斤以上。
d 同一天化疗前给予IMFINZI。
e 当IMFINZI 与化疗联合给药时，请参阅依托泊苷和卡铂或顺铂的处方信息以了解剂量信息。
不建议增加或减少剂量。根据个人的安全性和耐受性，可能需要暂停或停药。
免疫介导的不良反应管理指南见表2。
IMFINZI的推荐治疗修改和管理建议[请参阅说明书]
a 不良事件通用术语标准，4.03版。ALT：丙氨酸氨基转移酶；AST：天冬氨酸氨基转移酶；ULN：正常上限。
b 如果使用皮质类固醇后3至5天内没有改善，请立即开始额外的免疫抑制治疗。解决后（0级），应开始皮质类固醇减量并持续至少1个月，此后可根据临床判断恢复IMFINZI。
c 如果不良反应在30天内没有消退至≤1级或如果有呼吸功能不全的迹象，则永久终止IMFINZI。
d 对于重症肌无力，如果有肌肉无力或呼吸功能不全的迹象，IMFINZI应永久停用。
对于疑似免疫介导的不良反应，应进行充分评估以确认病因或排除其他病因。如果情况恶化或没有改善，考虑增加皮质类固醇的剂量和/或使用额外的全身免疫抑制剂。改善至≤1级后，应开始减少皮质类固醇的用量并持续至少1个月。扣留后，如果不良反应改善至≤1级且皮质类固醇剂量已减至≤10mg泼尼松或等效物/天，IMFINZI可在12周内恢复。对于复发性3或4级（严重或危及生命）免疫介导的不良反应，IMFINZI应永久终止。
对于非免疫介导的不良反应，考虑对2级和3级不良反应不给IMFINZI，直至≤1级或基线。因4级不良反应应终止IFINZI（4级实验室异常除外，关于终止的决定应基于伴随的临床体征/症状和临床判断）。
特殊人群
儿科人群
尚未确定IMFINZI在18岁以下儿童和青少年中的安全性和有效性。没有可用数据。
老年
老年患者（≥65岁）无需调整剂量。75岁或以上患者的数据有限。
肾功能不全
在有轻度或中度肾受损患者中推荐不调整IMFINZI的剂量。来自严重肾功能不全患者的数据太有限，无法就此人群得出结论。
肝功能损害
来自中度和重度肝功能损害患者的数据有限。由于肝脏过程在durvalumab清除中的轻微参与，不建议对有肝受损患者的IMFINZI剂量调整，因为预期暴露无差异。
给药方法
IMFINZI用于静脉注射。将在1小时内作为静脉输注溶液给药。
有关给药前稀释药物的说明。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
保质期
未开封的小瓶
3年。
稀释液
从制备开始，化学和物理使用稳定性在2°C至8°C下可保持长达30天，在室温（最高25°C）下可保持长达24小时。
从微生物学的角度来看，配制好的输液溶液应立即使用。如果不立即使用，使用前的使用中储存时间和条件由用户负责，通常不会超过2°C至8°C下的24小时或室温（最高25°C）下的12小时)，除非已在受控和经过验证的无菌条件下进行稀释。
储存的特别注意事项
储存在冰箱中（2°C–8°C）。
不要冻结。
存放在原包装中以避光。
有关药品稀释后的储存条件。
容器的性质和内容
2.4mL浓缩液在1型玻璃小瓶中，带有弹性瓶塞和灰色翻盖铝封口，含有120mg durvalumab。1瓶装。
10mL浓缩液在1型玻璃小瓶中，带有弹性瓶塞和白色翻盖铝封口，含有500mg durvalumab。1瓶装。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/9495/smpc
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Imfinzi Infusionskonzentrat 120mg Durchstechflasche 2.4ml
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Durvalumab.
Hilfsstoffe: L-Histidin, L-Histidin-Hydrochlorid-Monohydrat, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 80, Wasser für Injektion.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung; 50 mg/ml in Einzeldosis-Durchstechflasche zur intravenösen Anwendung.
Eine Durchstechflasche à 2,4 ml enthält 120 mg Durvalumab.
Eine Durchstechflasche à 10 ml enthält 500 mg Durvalumab.
Imfinzi ist eine sterile, klare bis opalisierende, farblose bis leicht gelbliche Lösung, ohne Konservierungsstoffe und ohne sichtbare Partikel.
Imfinzi ist ein humaner monoklonaler Immunglobulin-Antikörper (IgG1κ).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Imfinzi ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), deren Erkrankung nach einer definitiven platinbasierten Chemoradiotherapie nicht fortgeschritten ist.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung mit Imfinzi sollte von einem erfahrenen Onkologen eingeleitet und überwacht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Die empfohlene Dosis von Imfinzi ist 10 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen, bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität, für maximal 12 Monate.
Hinweise zur Handhabung
Zur intravenösen Anwendung.
Für die Anleitung zur Verdünnung dieses Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».
Dosierungsanpassungen
Eine Dosiserhöhung oder -reduzierung wird nicht empfohlen. Das Aussetzen einer Verabreichung oder ein permanentes Absetzen kann im Einzelfall, je nach Sicherheit und Toleranz, erforderlich sein.
Richtlinien zum Management von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen werden in Tabelle 1 beschrieben. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für weitere Informationen zur Überwachung und Beurteilung.
Tabelle 1. Empfohlene Behandlungsmodifikationen für Imfinzi und Empfehlungen zum Management unerwünschter Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen
 Schweregrada
 Imfinzi-Behandlungs-modifikationen
 Kortikosteroid-Behandlung, wenn nicht anders angegeben
Immunvermittelte Pneumonitis
 Grad 2
 Aussetzen der Dosisb
 Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
Grad 3 oder 4
 Permanentes Absetzen
 1 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
Immunvermittelte Hepatitis
 Grad 2 mit ALT oder AST >3–5× ULN oder Gesamt-bilirubin >1,5–3× ULN
 Aussetzen der Dosisb
 Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
Grad 3 mit AST oder ALT ≤8× ULN oder Gesamt-bilirubin ≤5× ULN
 Aussetzen der Dosisb
Grad 3 mit AST oder ALT >8× ULN oder Gesamt-bilirubin >5× ULN
 Permanentes Absetzen
Gleichzeitiger ALT oder AST >3× ULN und Gesamt-bilirubin >2× ULN ohne andere Ursache
 Permanentes Absetzen
Immunvermittelte Colitis oder Diarrhö
 Grad 2
 Aussetzen der Dosisb
 Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
Grad 3 oder 4
 Permanentes Absetzen
Immunvermittelte Endokrinopathien: Hyperthyreose
 Grade 2–4
 Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabil
 Symptom-Management
Immunvermittelte Endokrinopathien:
Hypothyreose
 Grade 2–4
 Keine Änderungen
 Initiierung von Schilddrüsenhormonersatz wie klinisch indiziert
Immunvermittelte Endokrinopathien:
Nebenniereninsuffizienz,Hypophysitis/Hypophysen-insuffizienz
 Grade 2–4
 Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabil
 Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids und Hormonersatz wie klinisch indiziert
Immunvermittelte Endokrinopathien:
Typ 1 Diabetes mellitus
 Grade 2–4
 Aussetzen der Verabreichung bis klinisch stabil
 Initiierung der Behandlung mit Insulin wie klinisch indiziert
Immunvermittelte Nephritis
 Grad 2 mit Serumkreatinin >1,5–3× (ULN oder Baseline)
 Aussetzen der Dosisb
 Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
Grad 3 mit Serumkreatinin >3× Baseline oder >3–6× ULN; Grad 4 mit Serumkreatinin >6× ULN
 Permanentes Absetzen
Immunvermittelter Ausschlag oder Dermatitis
 Grad 2 >1 Woche
 Aussetzen der Dosisb
 Initiierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
Grad 3
 Aussetzen der Dosisb
Grad 4
 Permanentes Absetzen
Immunvermittelte Myokarditis
 Grad 2
 Aussetzen der Dosisc
 Initiierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
Grad 3 oder 4
 Permanentes Absetzen
Jeder Grad mit positiver Biopsie
 Permanentes Absetzen
Immunvermittelte Myositis/Polymyositis
 Grad 2 oder 3
 Aussetzen der Dosisd
 Initiierung von 1 bis 4 mg/kg/Tag Prednison oder gleichwertig, anschliessend Ausschleichen des Kortikosteroids
Grad 4
 Permanentes Absetzen
Infusionsbezogene Reaktionen
 Grad 1 oder 2
 Unterbruch oder Verlangsamen der Infusionsgeschwindigkeit
 Eine Prämedikation als Prophylaxe von nachfolgenden Infusionsreaktionen kann erwogen werden.
Grad 3 oder 4
 Permanentes Absetzen
Unfähigkeit, Kortikosteroide auszuschleichen
 Keine Reduktion auf ≤10 mg Prednison pro Tag (oder Äquivalent) innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Dosis möglich
 Permanentes Absetzen
Rezidivierende unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4
 Rezidivierende unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 (schwerwiegend oder lebensbedrohend)
 Permanentes Absetzen
a Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Wirkungen, Version 4.03. ALT: Alanin-Aminotransferase, AST: Aspartat-Aminotransferase, ULN: obere Normgrenze.
b Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollten Imfinzi ausgesetzt und Kortikosteroide verabreicht werden. Es besteht die Möglichkeit, die Dosis der Kortikosteroide zu erhöhen und andere systemische Immunsuppressiva zu verwenden, wenn es zu einer Verschlechterung oder keinerlei Verbesserung kommt. Bei Verbesserung auf ≤ Grad 1 sollte ein Ausschleichen des Kortikosteroids initiiert und über mindestens 1 Monat weiter durchgeführt werden.
Nach dem Aussetzen kann Imfinzi wieder verabreicht werden, wenn sich die unerwünschten Wirkungen auf ≤ Grad 1 besserten und die Kortikosteroid-Dosis auf ≤10 mg Prednison oder gleichwertig pro Tag reduziert worden ist.
c Wenn trotz Kortikosteroiden nach 3–5 Tagen keine Besserung eingetreten ist, ist unverzüglich die Behandlung mit einem weiteren Immunsuppressivum einzuleiten. Bei Abklingen (Grad 0) sollte ein Ausschleichen des Kortikosteroides initiiert und mindestens über 1 Monat weiter durchgeführt werden; danach kann die Behandlung mit Imfinzi nach klinischem Ermessen wiederaufgenommen werden.
d Imfinzi ist dauerhaft abzusetzen, wenn die unerwünschte Wirkung sich nicht innerhalb von 30 Tagen auf ≤ Grad 1 bessert oder wenn Anzeichen von respiratorischer Insuffizienz auftreten.
Bei mutmasslichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung durchgeführt werden, um die Ätiologie zu bestätigen oder alternative Ätiologien auszuschliessen. Bei anderen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, die nicht in Tabelle 1 aufgeführt sind, sollte Imfinzi bei unerwünschten Wirkungen vom Grad 4 abgesetzt werden. Ein Aussetzen von Imfinzi sollte bei immunvermittelten unerwünschten Wirkungen vom Grad 3 erwogen werden, ausser die klinische Beurteilung empfiehlt das permanente Absetzen. Systemische Kortikosteroide sollten in Erwägung gezogen werden.
Im Falle von nicht-immunvermittelten Reaktionen ist Imfinzi bei Grad 2 oder 3 der unerwünschten Wirkung auszusetzen und bei Grad 4 abzusetzen. Unerwünschte Wirkungen sind gemäss institutionellen Standards zu behandeln.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Eine Dosisanpassung aufgrund von Patientenalter, Körpergewicht, Geschlecht oder ethnischer Gruppe ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»)
Patienten mit Niereninsuffizienz
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population wird bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung von Imfinzi empfohlen. Imfinzi wurde an Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Basierend auf einer pharmakokinetischen Analyse der Population ist für ältere Patienten (≥65 Jahre) keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») Von den 476 Patienten mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (primäre Wirksamkeitspopulation), die mit Imfinzi behandelt wurden, waren 215 Patienten 65 Jahre alt oder älter. Es wurden keine gesamthaft klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit für Patienten ≥65 Jahren verglichen mit jüngeren Patienten berichtet. Die Daten von Patienten ab 75 Jahren aus der PACIFIC-Studie (7,6%) sind zu begrenzt, um Schlüsse auf diese Population zuzulassen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Imfinzi wurden bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung» Tabelle 1, für empfohlene Behandlungsmodifikationen und die Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen.
Immunvermittelte Pneumonitis
Nach Verabreichung von Imfinzi traten bei Patienten immunvermittelte Pneumonitis und interstitielle Lungenerkrankung auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Strahlenpneumonitis wird häufig bei Patienten mit Bestrahlungstherapie der Lunge beobachtet. Die klinische Präsentation von Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Pneumonitis oder Strahlenpneumonitis überwacht werden. Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis sollten anhand von Röntgenaufnahmen beurteilt und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
Immunvermittelte Hepatitis
Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Hepatitis auf, einschliesslich mit Todesfolge, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi regelmässig auf abnorme Leberwerte getestet werden. Immunvermittelte Hepatitis sollte gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
Immunvermittelte Colitis
Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Colitis oder Diarrhö auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Colitis oder Diarrhö überwacht werden und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Hypothyreose
Immunvermittelte Hypothyreose trat bei Patienten auf, die Imfinzi erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf eine abnorme Schilddrüsenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
Hyperthyreose
Immunvermittelte Hyperthyreose (einschliesslich Thyreoiditis) trat bei Patienten auf, die Imfinzi erhielten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung regelmässig auf abnorme Schilddrüsenfunktion untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
Nebenniereninsuffizienz
Immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz kam bei Patienten vor, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Nebenniereninsuffizienz untersucht werden. Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
Diabetes mellitus Typ 1
Immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 trat bei Patienten auf, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Diabetes mellitus Typ 1 untersucht werden. Bei symptomatischem Diabetes mellitus Typ 1 sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz
Immunvermittelte Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz kam bei Patienten vor, die mit Imfinzi behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis untersucht werden. Bei symptomatischer Hypophysitis oder Hypophyseninsuffizienz sollten die Patienten gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
Immunvermittelte Nephritis
Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermittelte Nephritis auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten vor und während der Behandlung mit Imfinzi periodisch auf eine abnorme Nierenfunktion getestet und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
Immunvermitteltes Exanthem
Nach Verabreichung von Imfinzi trat bei Patienten immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis auf, definiert durch den Bedarf an systemischen Kortikosteroiden und ohne klare alternative Ätiologie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Exanthemen oder Dermatitis untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden.
Andere immunvermittelte Nebenwirkungen
Aufgrund des Wirkmechanismus von Imfinzi könnten andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome untersucht und gemäss Empfehlungen in «Dosierung/Anwendung» behandelt werden. Bei Patienten, die Imfinzi in den klinischen Studien als Monotherapie erhielten (n=1889), traten die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschte Wirkungen auf: aseptische Meningitis (<1%), hämolytische Anämie (<1%), immunthrombozytopenische Purpura (<1%), Myokarditis (<0,1%), Myositis (0,2%) und entzündliche Augenerkrankungen (<1%), einschliesslich Uveitis und Keratitis. Bei einem Patienten, der in einer laufenden klinischen Studie mit Imfinzi behandelt worden war, trat eine Polymyositis mit letalem Ausgang (<0,1%) auf.
Die folgenden klinisch relevanten, immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden für andere Produkte in dieser Klasse gemeldet: bullöse Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS)/toxische epidermale Nekrolyse (TEN), Pankreatitis, systemisches inflammatorisches Response-Syndrom, Rhabdomyolyse, Myasthenia gravis, histiozytische nekrotisierende Lymphadenitis, Demyelinisierung, Vaskulitis, hämolytische Anämie, Iritis, Enzephalitis, Lähmung des Nervus facialis und abducens, Polymyalgia rheumatica, Autoimmun-Neuropathie, Guillain-Barré Syndrom und Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom.
Infusionsbedingte Reaktionen
Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen untersucht werden. Bei Patienten unter Imfinzi wurden schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten
Bei mit PD-1/PD-L1 - Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit PD-1 / PD-L1 – Inhibitoren, einschliesslich Durvalumab, gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.
Interaktionen
Da Durvalumab ein humaner Antikörper ist, wurden mit diesem Arzneimittel keine formalen Studien zu pharmakokinetischen Interaktionen durchgeführt. Da Durvalumab nicht primär über hepatische/renale Wege abgebaut wird, sondern die Elimination primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes erfolgt, sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten. Es ist auch nicht zu erwarten, dass Durvalumab die Metabolisierung anderer Arzneimittel durch Cytochrom P450 aktiviert oder hemmt.
Die Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn einer Behandlung mit Durvalumab sollte vermieden werden, da diese die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit von Durvalumab beeinträchtigen könnten. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab eingesetzt werden, um immunbedingte unerwünschte Wirkungen zu behandeln (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert (siehe «Präklinische Daten»).
Über die Anwendung von Durvalumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte sich Durvalumab auf die Aufrechterhaltung der Gravidität auswirken und zu fetalen Schädigungen führen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird. Das humane IgG1 ist in der Lage, die Plazentaschranke zu überwinden. Imfinzi darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Imfinzi und für mindestens 3 Monate nach Verabreichung der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Stillzeit
Über die Präsenz von Durvalumab in der Muttermilch, die Absorption, die Wirkungen auf den gestillten Säugling und die Auswirkungen auf die Milchproduktion liegen keine Informationen vor. Das humane IgG wird mit der menschlichen Muttermilch ausgeschieden. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit schwangeren Javaneraffen konnte der Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Durvalumab mit einer dosisabhängigen, niedrigen Ausscheidungsmenge von Durvalumab in der Muttermilch nachgewiesen werden. Aufgrund der möglichen unerwünschten Nebenwirkungen von Durvalumab bei gestillten Säuglingen sollte stillenden Frauen empfohlen werden, das Stillen während der Behandlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten Verabreichung zu unterbrechen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Basierend auf den pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Durvalumab einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat. Wenn Patienten allerdings unerwünschte Nebenwirkungen feststellen, die ihre Konzentrations- und Reaktionsfähigkeit beeinflussen, ist beim Bedienen von Fahrzeugen oder Maschinen Vorsicht geboten.
Unerwünschte Wirkungen
Imfinzi wird oft mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht. Die meisten davon, einschliesslich schwerer Reaktionen, sind nach Einleitung einer entsprechenden medizinischen Behandlung oder nach Absetzen von Imfinzi wieder abgeklungen (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten). Nachstehend sind die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter Imfinzi in einer Dosierung von 10 mg/kg beobachtet wurden.
Im Datenpool zur Monotherapie mit Durvalumab 10 mg/kg (n = 1889) war die häufigste unerwünschte Wirkung (≥20%) Husten (26,5%).
Unerwünschte Wirkungen sind nach den Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgeführt. Innerhalb der Systemorganklassen werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Häufigkeit und anschliessend nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) sowie nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwegel (15,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%])
Häufig: Pneumoniem (9,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [3,6%]), Infektionen der Zähne und der oralen Weichteilen (1,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Orale Candidiasis (2,6%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), Influenza (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])
Endokrine Störungen
Häufig: Hypothyreoseg (9,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%]), Hyperthyreoseh (6,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), TSH verringert (1,0%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%]), TSH erhöht (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])
Gelegentlich: Nebenniereninsuffizienz (0,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%])
Selten: Typ 1 Diabetes mellitus (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), Hypophysitis/ Hypophyseninsuffizienz (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%]), Diabetes insipidus (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
Herzerkrankungen
Selten: Myokarditis (<0,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten/Husten mit Auswurfa (26,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,5%])
Häufig: Pneumonitisb (4,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,7%]), Dysphonie (3,3%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%])
Gelegentlich: Interstitielle Lungenerkrankung (0,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (17,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,7%]), Abdominalschmerzene (15,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [2,4%])
Häufig: Colitisf (1,1%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,4%])
Leber- und Gallenerkrankungen
Häufig: Aspartat-Aminotransferase erhöht oder Alanin-Aminotransferase erhöhtc (9,8%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: häufig [3,2%])
Gelegentlich: Hepatitisb,d (0,7%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%])
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Exanthemj (17%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,6%]), Pruritusk (11,9%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
Häufig: Nächtliches Schwitzen (2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
Gelegentlich: Dermatitis (0,8%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Myalgie (7,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,1%])
Gelegentlich: Myositis (0,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
Sehr selten: Polymyositiso (0%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Kreatinin erhöht (4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,2%]), Dysurie (1,6%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: sehr selten [0%])
Gelegentlich: Nephritisi (0,3%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: selten [<0,1%])
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Pyrexie (15,2%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,2%]), Periphere Ödeme (10,5%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,4%])
Häufig: Infusionsbedingte Reaktionp (1,4%) (Grad 3 und höher nach CTCAE: gelegentlich [0,3%])
a Beinhaltet Husten mit und ohne Auswurf.
b In der PACIFIC-Studie wurden tödliche Pneumonitis und tödliche Pneumonien mit ähnlicher Häufigkeit in den Gruppen mit Imfinzi und Placebo beobachtet; tödliche Hepatitis wurde in anderen klinischen Studien berichtet.
c Beinhaltet erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, erhöhte hepatische Enzyme und erhöhte Transaminasen.
d Beinhaltet Hepatitis, autoimmune Hepatitis, toxische Hepatitis, hepatozelluläre Verletzungen, akute Hepatitis und Hepatotoxizität.
e Umfasst Abdominal-, Unterleibs-, Oberbauch- und Flankenschmerzen.
f Umfasst Colitis, Enteritis, Enterokolitis und Proktitis.
g Umfasst Hypothyreose und autoimmune Hypothyreose.
h Umfasst Hyperthyreose, autoimmune Thyreoiditis, Thyreoiditis, subakute Thyreoiditis und Morbus Basedow.
i Umfasst autoimmune Nephritis, tubuläre interstitielle Nephritis, Nephritis, Glomerulonephritis und membranöse Glomerulonephritis.
j Umfasst erythematöses Exanthem, generalisiertes Exanthem, makulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, papulöses Exanthem, pruriginöses Exanthem, pustulöses Exanthem, Erythem, Ekzem und Exanthem.
k Umfasst Pruritus und generalisierten Pruritus.
l Umfasst Laryngitis, Nasopharyngitis, Peritonsillarabszess, Pharyngitis, Rhinitis, Sinusitis, Tonsillitis, Tracheobronchitis und Infektionen der oberen Atemwege.
m Umfasst Lungenentzündung, Pneumonie aufgrund des Pilzes Pneumocystis Jirovecii, Pneumonie, Pneumonie aufgrund des Erregers Humaner Adenovirus, Bakterien, Cytomegalovirus, Haemophilus spec. und Klebsiella spec., nekrotisierende Pneumonie, Pneumonie aufgrund von Pneumo- und Streptokokken.
n Umfasst Gingivitis, orale Infektion, Periodontitis, Pulpitis, Zahnabszess und Zahninfektion.
o In einer laufenden Studie ausserhalb der gepoolten Daten wurde Polymyositis mit tödlichem Verlauf bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten berichtet
p Infusionsbedingte Reaktionen beinhalten durch die Infusion ausgelöste Reaktionen und Urtikaria bei Beginn der Medikation oder einen Tag nach der Gabe des Arzneimittels.
Bei Patienten in der PACIFIC-Studie, die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn abgeschlossen hatten, waren die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) Husten/Husten mit Auswurf (40,2% vs. 30,3%), Infektion der oberen Atemwege (26,1% vs. 19,2%), Ausschlag (21,7% vs. 12,0%), Diarrhö (18,3% vs. 18,8%), Pneumonie (17,1% vs. 11,5%) und Fieber (14,7% vs. 9,0%). Die häufigsten (≥1%) unerwünschten Wirkungen der Grade 3‑4 (Imfinzi-Gruppe vs. Placebo-Gruppe) waren Pneumonie (6,5% vs. 5,6%) und Pneumonitis (1,7% vs. 1,7%).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten in der PACIFIC-Studie mit lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC (n=475 in der Imfinzi-Gruppe und n=234 in der Placebo-Gruppe), die eine Behandlung mit gleichzeitiger Radiochemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen hatten, trat eine immunvermittelte Pneumonitis bei 51 Patienten (10,7%) in der Imfinzi-Gruppe und bei 16 (6,8%) in der Placebo-Gruppe auf. Dies schliesst Grad 3 bei 8 Patienten (1,7%) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 6 (2,6%) der Placebo-Gruppe und Grad 5 bei 4 Patienten (0,8%) der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zu 3 (1,3%) der Placebo-Gruppe mit ein. In der Imfinzi-Gruppe erhielten 44 der 51 Patienten ein systemisches Kortikosteroid, davon erhielten 28 eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten erhielten zusätzlich Infliximab. In der Placebo-Gruppe wurden 11 der 16 Patienten mit systemischen Kortikosteroiden behandelt, davon erhielten 9 dieser Patienten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Rekonvaleszenz trat bei 27 Patienten in der Imfinzi-Gruppe bzw. bei 6 in der Placebo-Gruppe auf.
Bei Patienten, die eine Radiotherapie der Lunge erhalten, wird häufig eine Strahlenpneumonitis beobachtet; die klinische Präsentation einer Pneumonitis und Strahlenpneumonitis ist sehr ähnlich. In der PACIFIC-Studie trat bei 161 Patienten (33,9%) in der Imfinzi-Gruppe und 58 Patienten (24,8%) in der Placebo-Gruppe Pneumonitis (mit immunvermittelter Pneumonitis und Strahlenpneumonitis) einschliesslich Grad 3 (3,4% bzw. 3,0%) und Grad 5 (1,1% bzw. 1,7%) auf.
In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie (n=1889, mehrere Tumorarten) trat immunvermittelte Pneumonitis bei 79 der Patienten (4,2%) auf; dies umfasst 12 Patienten (0,6%) mit Grad 3, ein Patient (<0,1%) mit Grad 4 und 5 Patienten (0,3%) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 53 Tage (Bereich 1–341 Tage). 45 der 79 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) und 2 Patienten wurden zusätzlich mit Infliximab behandelt. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 26 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 42 Patienten ein. Immunvermittelte Pneumonitis trat häufiger bei Patienten in der PACIFIC-Studie auf, die die Behandlung mit gleichzeitiger Chemotherapie innerhalb von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn (10,7%) erhalten hatten, als bei anderen Patienten in der kombinierten Sicherheitsdatenbank (2,0%).
Immunvermittelte Hepatitis
In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Hepatitis bei 3 Patienten (0,6%) auf. Fälle mit Grad 3 oder höher wurden keine gemeldet.
In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi -Monotherapie trat immunvermittelte Hepatitis bei 19 Patienten (1,0%) auf, einschliesslich 11 (0,6%) mit Grad 3 und ein Patient (<0,1%) mit Grad 5. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 70 Tage (Bereich 1–312 Tage). 13 der 19 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Ein Patient erhielt zusätzlich eine Behandlung mit Mycophenolat. Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 4 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 12 Patienten ein.
Immunvermittelte Colitis
In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 5 Patienten (1,1%) auf, einschliesslich Grad 3 bei 2 Patienten (0,4%).
In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Colitis oder Diarrhö bei 31 Patienten (1,6%) auf, dies beinhaltete 6 Patienten (0,3%) mit Grad 3 und ein Patient (<0,1%) mit Grad 4. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 74 Tage (Bereich 1–365 Tage). 16 der 31 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Ein Patient wurde zusätzlich mit Infliximab behandelt. Imfinzi wurde bei 8 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 23 Patienten ein.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Hypothyreose
In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 44 Patienten (9,3%) in der mit Imfinzi behandelten Gruppe und bei 3 (1,3%) in der Placebogruppe auf, darunter Grad 3 bei einem mit Imfinzi behandelten Patienten (0,2%) gegenüber 0 Placebo-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der mit Imfinzi behandelten Gruppe 106,5 Tage (Zeitraum: 13–377 Tage) vs. 98 Tage (Zeitraum: 0–99 Tage) in der Placebogruppe. In der mit Imfinzi behandelten Gruppe erhielten 41 Patienten eine Hormonersatztherapie. In der Placebogruppe erhielten alle 3 Patienten eine Hormonersatztherapie.
In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenunterfunktion bei 137 Patienten (7,3%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 85 Tage (Bereich 9–378 Tage). Von den 137 Patienten erhielten 134 eine Hormonersatztherapie, 2 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag) gegen Schilddrüsenunterfunktion, gefolgt von Hormonersatz. Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Schilddrüsenunterfunktion unterbrechen.
Hyperthyreose
In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 13 Patienten (2,7%) auf. Es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades.
In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Schilddrüsenüberfunktion bei 34 Patienten (1,8%) auf und es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 41 Tage (Bereich 14–195 Tage). 26 der 34 Patienten wurden medikamentös behandelt (Thiamazol, Carbimazol, Propylthiouracil oder Beta-Blocker), 12 Patienten erhielten Thyroxin als ihre Schilddrüsenüberfunktion in eine Schilddrüsenunterfunktion überging, 12 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide und 3 der 12 Patienten erhielten eine hochdosierte systemische Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder die äquivalente Menge pro Tag). Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Schilddrüsenüberfunktion unterbrechen. Rekonvaleszenz trat bei 23 Patienten ein. 8 Patienten erlitten eine Schilddrüsenunterfunktion nach einer Schilddrüsenüberfunktion.
Nebenniereninsuffizienz
In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei einem Patienten (0,2%) auf. Es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades.
In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz bei 7 Patienten (0,4%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 141 Tage (Bereich 70–265 Tage). Alle 7 Patienten erhielten systemische Kortikosteroide; 2 der 7 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Kein Patient musste Imfinzi aufgrund einer Nebennieren-Insuffizienz unterbrechen. Rekonvaleszenz trat bei einem Patienten ein.
Typ 1 Diabetes mellitus
In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelter Diabetes mellitus Typ 1 (Grad 3) bei einem Patienten (0,2%) auf. Imfinzi wurde aufgrund des Diabetes mellitus Typ 1 eingestellt. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 42 Tage. Dieser eine Patient erhielt Insulin.
Hypophysitis/Hypophyseninsuffizienz
In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Hypophyseninsuffizienz bei einem Patienten (<0,1%) mit Grad 3 auf. Dieser eine Patient erhielt eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag) und die Behandlung mit Imfinzi wurde nicht unterbrochen.
Immunvermittelte Nephritis
In der PACIFIC-Studie trat immunvermittelte Nephritis bei einem Patienten (0,2%) auf. Es gab keine Fälle des 3. oder 4. Grades.
In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermittelte Nephritis bei 3 Patienten (0,2%) auf, einschliesslich ein Patient (<0,1%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 95 Tage (Bereich 28–239 Tage). 2 (0,1%) Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Imfinzi wurde bei allen 3 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 2 Patienten ein.
Immunvermitteltes Exanthem
In der PACIFIC-Studie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis bei 9 Patienten (1,9%) in der mit Imfinzi behandelten Gruppe und bei 1 (0,4%) in der Placebo-Gruppe auf, darunter Grad 3 bei 2 mit Imfinzi behandelten Patienten (0,4%) gegenüber 0 Placebo-Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug in der mit Imfinzi behandelten Gruppe 36 Tage (Zeitraum: 5–110 Tage) vs. 110 Tage in der Placebo-Gruppe. In der mit Imfinzi behandelten Gruppe erhielten alle 9 Patienten systemische Kortikosteroide, darunter 5 Patienten, die eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung erhielten (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). In der Placebogruppe erhielt ein Patient systemische Kortikosteroide.
In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie trat immunvermitteltes Exanthem oder Dermatitis bei 30 Patienten (1,6%) auf, einschliesslich 7 Patienten (0,4%) mit Grad 3. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 74 Tage (Bereich 1–365 Tage). 11 der 30 Patienten erhielten eine hochdosierte Kortikosteroidbehandlung (mindestens 40 mg Prednison oder äquivalente Menge pro Tag). Die Behandlung mit Imfinzi wurde bei 2 Patienten eingestellt. Rekonvaleszenz trat bei 18 Patienten ein.
Infusionsbedingte Reaktionen
Infusionsbedingte Reaktionen traten bei 9 Patienten (1,9%) der PACIFIC-Studie auf. In der kombinierten Sicherheitsdatenbank der Imfinzi-Monotherapie traten infusionsbedingte Reaktionen bei 35 Patienten (1,9%) auf, darunter Grad 3 bei 5 Patienten (0,3%). Es gab keine Fälle des 4. oder 5. Grades.
Immunogenität
Wie andere therapeutische Proteine verfügt auch Durvalumab über ein Immunogenitätspotenzial. Von den 1570 Patienten, die alle 2 Wochen 10 mg/kg Imfinzi erhielten und hinsichtlich vorhandener therapiebedingter Antikörper (Anti-Drug Antibodies, ADAs) auswertbar waren, wiesen 2,9% (45/1570) positive Ergebnisse behandlungsbedingter ADAs auf. Neutralisierende Antikörper gegen Durvalumab wurden bei 0,5% (8/1570) der Patienten nachgewiesen. Die Entwicklung von ADAs war mit niedrigeren Serumkonzentrationen von Durvalumab assoziiert. Die geringeren Konzentrationen werden nicht als klinisch relevant angesehen. Die Anzahl der Patienten mit ADAs reicht nicht aus, um feststellen zu können, ob ADAs die Sicherheit oder Wirksamkeit von Durvalumab verändert.
Die Ergebnisse des Immunogenitätsassays hängen unmittelbar von mehreren Faktoren ab, darunter der Assay-Empfindlichkeit und -spezifität, der Assay-Methodologie, der Handhabung der Proben, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, der begleitenden Verabreichung von Arzneimitteln sowie der Grunderkrankung. Aufgrund der eingeschränkten Assay-Leistung wird die Inzidenz der Antikörperentwicklung bei Patienten unter Imfinzi möglicherweise unterschätzt, und ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Imfinzi mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Produkte könnte irreführend sein.
Überdosierung
Es gibt keine spezifische Behandlung im Falle einer Durvalumab-Überdosierung und Symptome einer Überdosierung sind nicht bekannt. Bei einer Überdosierung sind allgemeine Hilfsmassnahmen durchzuführen und allfällige Symptome zu behandeln.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XC28
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Die Expression des programmierten Zelltod-Liganden-1 (PD-L1) ist eine adaptive Immunantwort, die Tumore vor dem Immunsystem verbirgt und beschützt. PD-L1 kann durch Entzündungssignale (z.B. IFN-gamma) induziert werden und sowohl auf Tumorzellen als auch auf tumorassoziierten Immunzellen in einer Tumor-Mikroumgebung exprimiert werden. PD-L1 blockiert die Funktion der T-Zellen und deren Aktivierung aufgrund der Interaktion mit PD-1 und CD80 (B7-1). Durch Andocken an ihre Rezeptoren verringert PD-L1 die Aktivität, Vermehrung und Zytokin-Produktion von T-Zellen.
Durvalumab ist ein vollständig humaner, stark bindungsaffiner, monoklonaler Immunglobulin-G1-kappa-Antikörper (IgG1κ), der die Interaktion von PD-L1 mit PD-1 und CD80 (B7-1) selektiv blockiert, dabei jedoch die PD-1/PD-L2-Interaktion intakt lässt. Durvalumab ruft keine antikörperabhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) hervor. Das selektive Blockieren der PD-L1/PD-1- und PD-L1/CD80-Interaktionen steigert die Antitumor-Immunantworten. Diese Antitumor-Antworten können die Eliminierung von Tumoren bewirken.
In präklinischen Studien führte die PD-L1-Blockade zu erhöhter T-Zellen-Aktivierung und verringerten Tumorgrössen.
Klinische Wirksamkeit
PACIFIC-Studie
Die Wirksamkeit von Imfinzi wurde in der PACIFIC-Studie ermittelt, einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie mit 713 Patienten mit histologisch oder zytologisch nachgewiesenem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem NSCLC. Die Patienten hatten innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 42 Tagen vor Studienbeginn eine definitive platinbasierte Radiochemotherapie abgeschlossen und verfügten über einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. 93% der Patienten hatten eine Gesamtdosis von 54 bis 66 Gy Strahlung erhalten. Nicht für diese Studie infrage kamen Patienten, die nach einer simultanen Radiochemotherapie eine Progression aufwiesen, Patienten mit aktiver oder zuvor dokumentierter Autoimmunerkrankung innerhalb eines Zeitraums von 2 Jahren vor Studienbeginn, einer vorbestehenden Immunschwäche, vorbestehenden schweren immunvermittelten unerwünschten Reaktionen, Erkrankungen, die eine systemische Immunsuppression notwendig machten ausgenommen eine physiologische Dosis systemischer Kortikosteroide, Patienten mit aktiver Tuberkulose oder Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor oder nach dem Beginn der Behandlung mit Imfinzi attenuierten Lebendimpfstoff erhielten. Die Patienten wurden 2:1 randomisiert und erhielten 12 Monate lang oder bis zu inakzeptabler Toxizität oder bis zu bestätigter Krankheitsprogression alle 2 Wochen entweder 10 mg/kg Imfinzi (n=476) oder Placebo (n=237) mittels intravenöser Infusion. Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Geschlecht, Alter (<65 Jahre vs. ≥65 Jahre) und Raucherstatus (Raucher vs. Nichtraucher). Tumorbeurteilungen wurden während den ersten 12 Monaten alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
Die demografischen und krankheitsbedingten Eigenschaften bei Studienbeginn waren zwischen den Studienarmen äusserst ausgewogen. Die Zusammensetzung der gesamten Studienpopulation zu Studienbeginn war wie folgt: Männer (70%), Alter ≥65 Jahre (45%), hellhäutig (69%), asiatisch (27%), sonstige (4%), Raucher (16%), ehem. Raucher (75%) und nie geraucht (9%), WHO/ECOG PS 0 (49%), WHO/ECOG PS 1 (50%). Die krankheitsbedingten Eigenschaften waren wie folgt: Stadium IIIA (54%), Stadium IIIB (44%), histologische squamöse Untergruppen (47%), nicht-squamös (53%), PD-L1-Expression TC ≥25% (22%), PD-L1-Expression TC <25% (41%). (Der PD-L1-Status wurde retrospektiv anhand des Ventana PD-L1 (SP263) Assays und 451 Patienten mit verfügbaren Proben analysiert, die vor oder während der Radiochemotherapie entnommen worden waren.)
Die co-primären Endpunkte der Studie waren progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) von Imfinzi vs. Placebo.
Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse durch einen verblindeten, unabhängigen, zentralen Review (BICR) gemäss den RECIST 1.1 Kriterien zeigte die Studie eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS in der Imfinzi-Gruppe (16,8 Monate) verglichen mit der Placebo-Gruppe (5,6 Monate) [Hazard-Ratio (HR) = 0,52 (0,42, 0,65), p <0,0001]. Das PFS nach 12 Monaten betrug 55,9% in der Imfinzi-Gruppe und 35,5% in der Placebo-Gruppe. Das PFS nach 18 Monaten betrug 44,2% in der Imfinzi-Gruppe und 27,0% in der Placebo-Gruppe. Die Verbesserung des PFS zugunsten der Patienten in der Imfinzi-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe wurde durchgehend in allen analysierten vordefinierten Subgruppen beobachtet.
In der Imfinzi-Gruppe traten bei 21 (4,4%) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf, in der Placebo-Gruppe traten bei 14 (6,0%) Patienten eine unerwünschte Wirkung mit Todesfolge auf.
Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Ergebnisse für das Gesamtüberleben (OS) noch nicht reif.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an 1902 Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden.
Absorption:
Die PK-Exposition stieg stärker als dosisproportional (nicht-lineare PK) bei Dosierungen <3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosierungen ≥3 mg/kg.
Distribution:
Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von ≥10 mg/kg Q2W umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady States bei 5,64 l.
Metabolismus:
Der Metabolismus von Durvalumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper wird erwartet, dass Durvalumab wie endogenes IgG via kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.
Elimination:
Die Durvalumab-Clearance (CL) nahm mit der Zeit ab und führte zu einer Clearance des geometrischen mittleren Steady States (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die CLss-Abnahme wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertszeit (t½), basierend auf der Baseline-CL, betrug ungefähr 18 Tage. Die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (34–149 kg), Geschlecht, positiver Status bei therapiebedingten Antikörpern (Anti-Drug Antibodies, ADAs), Albumin-Werte, LDH-Werte, Kreatinin-Werte, löslicher PD-L1, Tumortyp, Ethnizität und ECOG/WHO-Status keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten.
Ältere Patienten:
Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatte. Somit bedürfen ältere Patienten (≥65 Jahre) keiner Dosisanpassung.
Niereninsuffizienz:
Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 60 bis 89 ml/min) und mittlere Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 30 bis 59 ml/min) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab haben. Die Auswirkung schwerer Niereninsuffizienz (CRCL 15 bis 29 ml/min) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
Leberinsuffizienz:
Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin >1,0 bis 1,5× ULN und jeglicher AST) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hat. Die Auswirkung mittlerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >1,5 bis 3× ULN und jeglicher AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin >3,0× ULN und jeglicher AST) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
Präklinische Daten
Kanzerogenität und Mutagenität
Das kanzerogene und genotoxische Potenzial von Durvalumab wurde nicht ermittelt.
Reproduktionstoxikologie
Es liegen keine Daten über die potenziellen Auswirkungen von Durvalumab auf die Fertilität beim Menschen vor. Wie in Fachtexten berichtet, spielt der PD-1/PD-L1-Pfad eine zentrale Rolle bei der Aufrechterhaltung der Schwangerschaft, indem die Immuntoleranz der Mutter gegenüber dem Fötus aufrechterhalten wird. Anhand allogener Schwangerschaftsmodelle an Mäusen konnte gezeigt werden, dass ein Unterbruch der PD-L1-Signale zu vermehrtem Fetaltod führt. In tierexperimentellen Reproduktionsstudien an trächtigen Javaneraffen war die Verabreichung von Durvalumab von der Bestätigung der Trächtigkeit bis zur Geburt in Expositionen, die etwa 6-20 Mal höher waren als die für die klinische Dosis von 10 mg/kg Durvalumab (basierend auf der AUC) beobachteten Expositionen, im Vergleich zur gleichzeitigen Kontrollgruppe mit Frühgeburten, Fehlgeburten (Aborte und Totgeburten) und einem Anstieg der neonatalen Todesfälle assoziiert.
Tierische Toxikologie und Pharmakologie
Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung von Durvalumab an geschlechtsreifen Javaneraffen mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten ergaben keinerlei unerwünschte Wirkungen, die als für den Menschen bedeutsam eingestuft worden wären.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Studien zur Inkompatibilität durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank bei 2 bis 8 °C in der Originalverpackung aufbewahren und vor Licht schützen. Nicht einfrieren. Nicht schütteln.
Hinweise für die Handhabung
Imfinzi enthält keine Konservierungsmittel. Die zubereitete Infusionslösung unverzüglich verabreichen. Falls die Infusionslösung nicht unverzüglich verabreicht, sondern stattdessen aufbewahrt wird, sollte die Frist vom Anstechen der Durchstechflasche bis zum Beginn der Verabreichung nicht überschritten werden:
•24 Stunden bei 2 bis 8 °C
•4 Stunden bei Zimmertemperatur
Vorbereitung der Lösung
Imfinzi wird als Einzeldosis-Durchstechflasche geliefert und enthält keinerlei Konservierungsmittel. Aseptische Methoden sind zu beachten.
•Überprüfen Sie das Arzneimittel optisch auf Partikel und Verfärbungen. Imfinzi ist eine durchsichtige bis opaleszierende und farblose bis gelbliche Lösung. Entsorgen Sie Durchstechflaschen, wenn die enthaltene Lösung trüb, verfärbt oder mit Schwebstoffen verunreinigt ist. Durchstechflasche nicht schütteln.
•Entnehmen Sie die benötigte Menge an Lösung aus der Imfinzi-Durchstechflasche und geben Sie diese in einen Beutel mit 0,9% Natriumchlorid- oder 5% Dextrose-Lösung zur intravenösen Anwendung. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch sanftes Kippen. Die endgültige Konzentration der verdünnten Lösung sollte zwischen 1 und 15 mg/ml liegen. Lösung nicht einfrieren und nicht schütteln.
•Achten Sie auf Sterilität der zubereiteten Lösungen.
•Benutzen Sie die Durchstechflasche nach der Entnahme des Arzneimittels kein zweites Mal; verabreichen Sie stets nur eine Dosis pro Durchstechflasche.
•Entsorgen Sie die gesamte in der Durchstechflasche verbliebene Restflüssigkeit.
Verabreichung
•Die Infusionslösung wird über einen 60-minütigen Zeitraum und über einen intravenösen Zugang verabreicht, in dem sich ein steriler Einlassfilter mit geringer Proteinbindung in einer Stärke von 0,2 oder 0,22 Mikrometer befindet.
•Keine anderen Arzneimittel über den gleichen intravenösen Zugang verabreichen.
Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sind entsprechend den geltenden Anforderungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
66548 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
AstraZeneca AG, 6301 Zug.