部份中文阿那白滞素处方资料（仅供参考）
商品名：Kineret Fertigspritzen
英文名：anakinra
中文名：阿那白滞素预填充注射器
生产商：Swedish Orphan Biovitrum
药品简介
2018年4月11日，欧洲药品监管机构扩展批准Sobi旗下阿那白滞素（Kineret）用于治疗斯蒂尔病，这是一种罕见的全身性多器官自体炎症性疾病，该疾病在欧盟影响大约2.5万名儿童和成人。
新的适应证可以让阿那白滞素用于具有中高疾病活动度的全身性青少年特发性关节炎（SJIA）和成人发作性斯蒂尔病（AOSD），适用于成人、青少年、儿童及8个月及以上，体重10公斤或以上的婴儿，或用于以非甾体类抗炎药（NSAIDs）或糖皮质激素治疗后疾病持续活跃的患者。阿那白滞素可作为单药使用，或与其它抗炎药物及改善病情的抗风湿药物（DMARDs）联合使用。
作用机制
Anakinra 通过竞争性抑制它们与IL-1 I型受体(IL-1RI)的结合来中和IL-1α(IL-1α)和IL-1β(IL-1β)的生物活性。白细胞介素-1(IL-1)是一种关键的促炎细胞因子，可介导许多细胞反应，包括在滑膜炎症中重要的细胞反应。
适应症
类风湿关节炎(RA)
Kineret在成人中适用于与甲氨蝶呤联合治疗RA的体征和症状，单独甲氨蝶呤反应不足。
周期性发热综合征
Kineret适用于治疗体重10公斤或以上的成人、青少年、儿童和8个月及以上婴儿的以下自身炎症性周期性发热综合征：Cryopyrin 相关周期性综合征 (CAPS)
Kineret 用于治疗CAPS，包括：
- 新生儿多系统炎症性疾病(NOMID)/慢性婴儿神经、皮肤、关节综合征(CINCA)
- Muckle-Wells 综合征 (MWS)
- 家族性感冒自身炎症综合征(FCAS)
家族性地中海热(FMF)
Kineret 适用于治疗家族性地中海热(FMF)。如果合适，Kineret应与秋水仙碱联合使用。
斯蒂尔病
Kineret 适用于体重为10公斤或以上的8个月及以上的成人、青少年、儿童和婴儿，用于治疗斯蒂尔病，包括全身性幼年特发性关节炎(SJIA)和成人发病斯蒂尔病(AOSD)，具有中度至高度疾病活动性的全身性活动特征，或在使用非甾体抗炎药 (NSAID)或糖皮质激素治疗后仍具有持续疾病活动性的患者。
Kineret可以作为单一疗法或与其他抗炎药和改善疾病的抗风湿药(DMARD)联合使用。
用法与用量
Kineret治疗应由分别在RA、CAPS、FMF和Still病的诊断和治疗方面经验丰富的专科医生启动和监督。
剂量
RA：成人
Kineret的推荐剂量为100mg，每天一次，通过皮下注射给药。该剂量应在每天大约相同的时间给药。
CAPS：成人、青少年、儿童和8个月及以上体重10公斤或以上的婴儿
起始剂量
所有CAPS亚型的推荐起始剂量为1-2mg/kg/天，皮下注射。治疗反应主要反映在临床症状的减少，如发热、皮疹、关节痛和头痛，但也反映在炎症血清标志物（CRP/SAA 水平）或发作的发生上。
轻度CAPS的维持剂量（FCAS，轻度MWS）
通过维持推荐的起始剂量（1-2mg/kg/天），患者通常得到很好的控制。
严重CAPS的维持剂量（MWS和NOMID/CINCA）
根据治疗反应，可能需要在1-2个月内增加剂量。严重CAPS的常用维持剂量为3-4mg/kg/天，最大可调整为8mg/kg/天。
除了评估严重CAPS的临床症状和炎症标志物外，建议在最初3个月后评估中枢神经系统的炎症，包括内耳（MRI或CT、腰椎穿刺和听力学）和眼睛（眼科评估）治疗一次，之后每6个月一次，直到确定有效的治疗剂量。当患者临床控制良好时，可每年进行中枢神经系统和眼科监测。
FMF
体重50公斤或以上的患者的推荐剂量为100毫克/天，皮下注射。体重小于50公斤的患者应按体重给药，推荐剂量为1-2毫克/公斤/天。
斯蒂尔病
体重50公斤或以上的患者的推荐剂量为100毫克/天，皮下注射。体重小于50kg的患者应按体重给药，起始剂量为1-2mg/kg/天。
应在1个月后评估对治疗的反应：如果出现持续的全身表现，可调整儿童的剂量，或由主治医师重新考虑继续使用 Kineret治疗。
老年人口（≥65岁）
RA：不需要调整剂量。剂量和给药方法与18至64岁的成年人相同。
CAPS：老年患者的数据有限。预计不需要调整剂量。
斯蒂尔病：老年患者的数据有限。预计不需要调整剂量。
儿科人群（<18岁）
没有8个月以下儿童的数据。
RA：Kineret对0至18岁RA(JIA)儿童的疗效尚未确定。
CAPS：根据体重，8个月及以上体重10公斤或以上的儿童和婴儿的剂量学和给药方法与成人CAPS患者相同。
FMF：体重小于50公斤的儿童按体重给药，推荐剂量为1-2毫克/公斤/天，体重50公斤或以上的患者按体重给药100毫克/天。在反应不足的儿童中，剂量可增加至4mg/kg/天。
Kineret在2岁以下患有FMF的儿童中的疗效数据有限。
斯蒂尔病：体重小于50公斤的儿童按体重给药，起始剂量为1-2毫克/公斤/天，体重50公斤或以上的患者按体重给药100毫克/天。在反应不足的儿童中，剂量可增加至4mg/kg/天。
肝功能损害
中度肝功能不全患者（Child-Pugh B级）无需调整剂量。严重肝功能不全的患者应谨慎使用Kineret。
肾功能不全
轻度肾功能不全患者（CLcr 60至89ml/min）无需调整剂量。中度肾功能不全（CLcr 30至59ml/min）患者应谨慎使用 Kineret。在患有严重肾功能不全（CLcr<30ml/min）或终末期肾病（包括透析）的患者中，应考虑每隔一天给予规定剂量的Kineret。
给药方法
Kineret 通过皮下注射给药。
Kineret 可在带刻度的预填充注射器中使用。带刻度的预填充注射器允许剂量在20到100毫克之间。由于最小剂量为20毫克，注射器不适合体重低于10公斤的儿科患者。不应摇晃预装注射器。使用和处理说明。
建议交替注射部位以避免注射部位不适。冷却注射部位、将注射液加热至室温、使用冷敷袋（注射前后）以及注射后使用外用糖皮质激素和抗组胺药可以缓解注射部位反应的体征和症状。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂或大肠杆菌衍生蛋白质过敏。
中性粒细胞减少症（ANC<1.5x109/l）的患者不得开始Kineret治疗。
保质期
3年。
存放的特殊注意事项
储存在冰箱（2 °C–8 °C）中。
不要冻结。
存放在原始容器中以避光。
出于门诊使用的目的，Kineret可以在不超过25 °C的温度下从冰箱中取出12小时，且不超过保质期。 在此期间结束时，不得将产品放回冰箱，必须丢弃。
容器的性质和内容
在带有柱塞塞（溴化丁基橡胶）和29号针头的刻度预填充注射器（I型玻璃）中注射0.67毫升溶液。预充式注射器具有连接到内针盖的外部刚性塑料针头护罩。 注射器或针头护罩组件均不是由天然橡胶胶乳制成的。
包装尺寸为1、7或28（包含4包，每包7个预填充注射器）的预填充注射器。
请参阅随附的KINERET完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/559/smpc
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KINERET 100MG/0,67ML SER SC 7
Negli studi controllati con placebo condotti su pazienti affetti da AR, le reazioni avverse osservate con Kineret con maggiore frequenza sono state reazioni nel sito di iniezione, da lievi a moderate nella maggior parte dei pazienti.
Le reazioni nel sito di iniezione sono state la ragione più comune di abbandono dello studio da parte dei pazienti con AR trattati con Kineret.
L’incidenza di reazioni avverse gravi negli studi sulla AR alla dose di Kineret raccomandata (100mg/die) è risultata paragonabile a quella del placebo(7,1%, rispetto al6,5% nel gruppo trattato con placebo).
L’incidenza di infezioni gravi era superiore nei pazienti trattati con Kineret rispetto ai pazienti trattati con il placebo (l’1,8% contro lo0,7%).
La diminuzione dei neutrofili si riscontrava più di frequente nei pazienti trattati con Kineret rispetto al placebo.
I dati sulle reazioni avverse nei pazienti con CAPS si basano su uno studio open–label condotto su 43 pazienti con NOMID/CINCA trattati con Kineret per un massimo di 5 anni, con un’esposizione totale a Kineret di 159,8 anni–paziente. Durante lo studio di 5 anni 14 pazienti (32,6%) hanno riferito 24 eventi gravi.
Undici eventi gravi in 4 (9,3%) pazienti sono stati considerati correlati a Kineret. Nessun paziente si è ritirato dal trattamento con Kineret in seguito a reazioni avverse.
Non ci sono indicazioni né da questo studio né da segnalazioni di reazioni avverse successive all’immissione in commercio che il profilo di sicurezza globale nei pazienti con CAPS sia diverso da quello osservato nei pazienti con AR. La tabella delle reazioni avverse presentata di seguito si applica pertanto al trattamento con Kineret nei pazienti sia con AR sia con CAPS.
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi ed organi e alla categoria di frequenza MedDRA.
Le categorie di frequenza sono definite usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). In ogni gruppo di frequenza le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Infezioni gravi L’incidenza di infezioni gravi negli studi sulla AR condotti alla dose raccomandata (100mg/die) era1,8% nei pazienti trattati con Kineret e0,7% nei pazienti trattati con placebo. In osservazioni di durata fino a tre anni, il tasso di infezioni gravi è rimasto stabile nel tempo. Le infezioni osservate erano preva lentemente di natura batterica, ad es. celluliti, polmoniti e infezioni ossee e articolari.
La maggior parte dei pazienti ha continuato a ricevere il medicinale in studio dopo la risoluzione dell’infezione.
In 43 pazienti con CAPS seguiti per un massimo di 5 anni, la frequenza delle infezioni gravi è stata pari a 0,1/anno e le più comuni sono state polmonite e gastroenterite. Kineret è stato temporaneamente sospeso in un paziente, tutti gli altri pazienti hanno proseguito il trattamento con Kineret durante le infezioni.
Non vi sono stati decessi dovuti a infezioni gravi negli studi sulla AR o sulla CAPS.
Negli studi clinici sull’AR e nell’esperienza post–marketing sono stati osservati rari casi di infezioni opportunistiche causate da miceti, micobatteri, batteri e virus.
Le infezioni osservate hanno interessato tutti gli apparati e sono state segnalate in pazienti trattati con Kineret in monoterapia o in associazione con un medicinale immunosoppressivo.
Neutropenia Negli studi sull’AR controllati con placebo, il trattamento con Kineret era associato a una lieve diminuzione dei valori medi della conta totale dei globuli bianchi e della conta assoluta dei neutrofili (CAN).
È stata riportata neutropenia (CAN<1,5x109/l) nel2,4% dei pazienti trattati con Kineret, rispetto allo0,4% dei pazienti trattati con placebo.
Nessuno di questi pazienti aveva infezioni gravi associate alla neutropenia. In 43 pazienti con CAPS seguiti per un massimo di 5 anni è stata riferita neutropenia in 2 pazienti. Entrambi gli episodi di neutropenia si sono risolti nel tempo senza interrompere il trattamento con Kineret. Trombocitopenia Negli studi clinici condotti su pazienti con AR, è stata riferita trombocitopenia nell’1,9% dei pazienti trattati rispetto allo 0,3% nel gruppo placebo. Le trombocitopenie sono state lievi, con conte piastriniche > 75 x109/L. Trombocitopenie lievi sono state osservate anche nei pazienti con CAPS. Durante l’uso post–marketing di Kineret è stata riferita trombocitopenia, incluse segnalazioni occasionali di trombocitopenia severa (conte piastriniche <10 x109/L). Neoplasie maligne I pazienti affetti da AR possono presentare un rischio più elevato (in media2–3volte superiore) di sviluppare un linfoma. Negli studi clinici, l’incidenza di linfoma nei pazienti trattati con Kineret è stata più elevata di quella attesa nella popolazione generale, ma comparabile a quella osservata in generale nella popolazione di pazienti con artrite reumatoide. Negli studi clinici, il tasso grezzo di incidenza di neoplasie maligne era lo stesso nei pazienti trattati con Kineret e nei pazienti trattati con placebo e non differiva da quello della popolazione generale. Inoltre, l’incidenza complessiva di neoplasie maligne non è aumentata nel corso dei3anni di esposizione dei pazienti a Kineret.
Reazioni allergiche Non comunemente, sono state riportate reazioni allergiche, tra cui reazioni anafilattiche, angioedema, orticaria, eruzioni cutanee e prurito con Kineret. La maggioranza di queste reazioni è stata esantemi maculo–papulari o eruzioni orticariodi.
In 43 pazienti seguiti per un massimo di 5 anni, non si sono verificati eventi allergici gravi e nessun evento ha richiesto l’interruzione del trattamento con Kineret.
Immunogenicità Negli studi clinici sulla AR, fino al3% dei pazienti adulti sono risultati positivi, almeno una volta durante lo studio, al test per la ricerca di anticorpi in grado di neutralizzare gli effetti biologici di anakinra.
La positività anticorpale era solitamente transitoria e non associata a reazioni cliniche avverse o ad una diminuzione dell’efficacia.
Inoltre, in uno studio clinico il6% dei pazienti pediatrici sono risultati positivi, almeno una volta, durante lo studio, al test per la ricerca di anticorpi in grado di neutralizzare gli effetti biologici di anakinra.
La maggioranza dei pazienti con CAPS nello studio 03–AR–0298 hanno sviluppato anticorpi contro il farmaco anakinra. Questo evento non è risultato associato ad affetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica, l’efficacia o la sicurezza.
Eventi epatici In studi clinici condotti su pazienti con AR e CAPS, sono stati osservati con frequenza non comune incrementi transitori degli enzimi epatici.
Questi incrementi non sono stati associati a segni o sintomi di danno epatocellulare. Durante l’utilizzo dopo l’immissione in commercio sono state ricevute segnalazioni di casi isolati indicanti epatite non infettiva. Gli eventi epatici durante l’utilizzo successivo all’immissione in commercio sono stati preva lentemente riferiti in pazienti con fattori predisponenti, ad es. pregressi aumenti delle transaminasi prima del trattamento con Kineret.
Reazioni nel sito di iniezione Nei pazienti con AR le reazioni avverse più comuni e più costantemente riportate, correlate al trattamento con Kineret, sono le reazioni nel sito di iniezione.
La maggior parte (95%) di tali reazioni era di intensità da lieve a moderata.
Le reazioni erano tipicamente caratterizzate da una o più delle seguenti manifestazioni: eritema, ecchimosi, infiammazione e dolore. Alla dose di100mg/die, il71% dei pazienti con AR ha sviluppato una reazione nel sito di iniezione, rispetto al28% dei pazienti trattati con placebo.
Nei 43 pazienti con CAPS seguiti per un massimo di 5 anni, nessun paziente ha interrotto in maniera permanente o temporanea il trattamento con Kineret in seguito a reazioni al sito di iniezione.
Le reazioni al sito di iniezione generalmente comparivano entro 2 settimane di terapia e scomparivano entro 4–6 settimane.
L’insorgenza di reazioni nel sito di iniezione, in pazienti che non avevano precedentemente riportato tali reazioni, non era comune dopo il primo mese di terapia.
Aumento della colesterolemia Negli studi clinici sulla AR, in 775 pazienti trattati con somministrazioni quotidiane di Kineret a una dose di 30 mg, 75 mg, 150 mg, 1 mg/kg o 2 mg/kg è stato osservato un aumento compreso tra il 2,4% e il 5,3% nei livelli di colesterolo totale 2 settimane dopo l’inizio del trattamento con Kineret, senza una correlazione dose–risposta. Un andamento simile è stato osservato dopo 24 settimane di trattamento con Kineret.
Il trattamento con placebo (n=213) ha determinato una riduzione di circa il 2,2% nei livelli di colesterolo totale alla settimana 2 e del 2,3% alla settimana 24. Non sono disponibili dati sul colesterolo LDL o HDL. Popolazione pediatrica Kineret è stato studiato in 36 pazienti con CAPS di età compresa tra gli 8 otto mesi e < 18 anni per un periodo massimo di 5 anni.
Fatta eccezione per le infezioni e i sintomi correlati che sono stati segnalati con maggiore frequenza nei pazienti di età inferiore ai 2 anni, il profilo di sicurezza è risultato simile in tutti i gruppi di età di pazienti pediatrici.
Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato nelle popolazioni adulte e non sono state riscontrate nuove reazioni avverse clinicamente rilevanti.