部份中文阿普斯特处方资料（仅供参考）
商品名：Otezla Starterpackung
英文名：apremilast
中文名：阿普斯特混合薄膜片
生产商：安进公司
药品简介
2014年11月27日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已批准Otezla，用于活动性银屑病关节炎（PsA）及中度至重度斑块型银屑病。
Otezla是一种口服、选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，该药是欧闰批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE4抑制剂，为广泛的斑块型银屑病患者群体提供了一种有价值的治疗选择，包括以前使用过生物制剂或常规系统性药物治疗的患者群体。
作用机制
Apremilast是一种口服小分子磷酸二酯酶4(PDE4) 抑制剂，可在细胞内调节促炎和抗炎介质网络。PDE4是环磷酸腺苷 (cAMP)特异性PDE，是炎症细胞中的主要PDE。PDE4抑制会提高细胞内cAMP水平，进而通过调节TNF-α、IL-23、IL-17 和其他炎性细胞因子的表达来下调炎症反应。环状AMP还调节抗炎细胞因子（如IL-10）的水平。这些促炎和抗炎介质与银屑病关节炎和银屑病有关。
适应症
银屑病关节炎
Otezla 单独或与改善疾病的抗风湿药物(DMARDs)联合使用，适用于治疗对先前DMARD治疗反应不足或不耐受的成人患者的活动性银屑病关节炎(PsA)。
银屑病
Otezla适用于治疗对包括环孢素、甲氨蝶呤或补骨脂素和紫外线-A光(PUVA)在内的其他全身治疗无效或有禁忌症或不耐受的成人患者的中度至重度慢性斑块状银屑病。
白塞病
Otezla适用于治疗患有与白塞病(BD)相关的口腔溃疡的成年患者，这些患者是全身治疗的候选者。
用法与用量
Otezla的治疗应由在牛皮癣、牛皮癣关节炎或白塞病的诊断和治疗方面经验丰富的专家开始。
剂量
阿普斯特的推荐剂量为30mg，每天两次口服，间隔约12小时（早晚），没有食物限制。需要如下表1所示的初始滴定计划。初始滴定后无需重新滴定。
表格1。剂量滴定时间表
第1天      第2天        第3天        第4天           第5天       第6天及之后
 AM     AM      PM     AM    PM      AM     PM      AM     PM     AM    PM       
10毫克 10毫克 10毫克 10毫克 20毫克 20毫克  20毫克 20毫克  30毫克 30毫克 30毫克
如果患者漏服一剂，应尽快服用下一剂。如果接近下一次服药的时间，则不应服用错过的剂量，而应在常规时间服用下一次服药。
在关键试验中，在PsA和PSOR治疗的前24周内以及BD治疗的前12周内观察到了最大的改善。如果患者在这段时间后没有显示出治疗益处的证据，则应重新考虑治疗。应定期评估患者对治疗的反应。
特殊人群
老年患者
该患者群体无需调整剂量。
肾功能不全患者
轻度和中度肾功能不全患者无需调整剂量。严重肾功能不全患者（根据 Cockcroft-Gault方程估算的肌酐清除率低于每分钟30mL），阿普斯特的剂量应减至30mg，每天一次。对于该组的初始剂量滴定，建议仅使用表1中列出的AM时间表滴定阿普斯特，并跳过PM剂量。
肝功能损害患者
肝功能损害患者无需调整剂量。
儿科人群
尚未确定阿普斯特在0至17岁儿童中的安全性和有效性。没有可用的数据。
给药方法
Otezla用于口服。薄膜衣片应整片吞服，可随餐服用或不随餐服用。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
怀孕。
保质期
3年。
存放的特殊注意事项
不要在30°C以上储存。
容器的性质和内容
Otezla 10毫克、20毫克、30毫克薄膜衣片（初始包装）
PVC/铝箔泡罩，含有27片薄膜包衣片剂（4x10毫克、4x20毫克、19x30毫克）。
Otezla 30毫克薄膜衣片
PVC/铝箔泡罩含有14片薄膜衣片，包装尺寸为56片和168片。
请参阅随附的Otezla完整处方信息：
https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/29793
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Otezla Starterpackung 4x10,4x20,19x30mg 27Stück
Otezla®
Amgen Switzerland AG
Composition
Principe actif: aprémilast.
Excipients: cellulose microcristalline, monohydrate de lactose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, colorants, Excipiens pro compresso obducto.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés de 10mg, 20mg, 30mg.
Indications/Possibilités d’emploi
Psoriasis
Otezla est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, qui n'ont pas répondu à une autre thérapie systémique, ne l'ont pas tolérée ou lorsque celle-ci est contre-indiquée.
Arthrite psoriasique
Otezla est indiqué comme monothérapie ou en association avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie(DMARD)pour le traitement de l'arthrite psoriasique active chez les patients adultes qui n'ont pas répondu à une thérapie antérieure par les DMARD, ne l'ont pas tolérée ou lorsque celle-ci est contre-indiquée.
Pharmacocinétique
Absorption
L'aprémilast est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale absolue d'environ 73%; la concentration plasmatique maximale(Cmax)est atteinte en un temps(tmax)médian d'environ 2.5 heures. La pharmacocinétique de l'aprémilast est linéaire, avec une augmentation dose‑proportionnelle de l'exposition systémique dans l'éventail de doses de 10 mg à 100 mg par jour. L'accumulation est minimale lorsque l'aprémilast est administré une fois par jour; elle est d'environ 53% chez les volontaires sains et de 68% chez les patients atteints de psoriasis en cas d'administration deux fois par jour.L'administration avec des aliments ne modifie pas sa biodisponibilité.L'aprémilast peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
Distribution
La liaison de l'aprémilast aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 68%. Le volume de distribution apparent (Vd) moyen est de 87 litres, ce qui indique une distribution extravasculaire.
Métabolisme
L'aprémilast est fortement métabolisé à la fois par les voies du CYP et d'autres voies non-CYP, entre autres l'oxydation, l'hydrolyse et la conjugaison, ce qui permet de penser qu'il est peu probable que l'inhibition d'une seule voie d'élimination provoque une interaction médicamenteuse notable. Le métabolisme oxydatif de l'aprémilast est induit principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et du CYP2A6. Après administration orale, l'aprémilast est le principal composant en circulation. L'aprémilast est fortement métabolisé, 3% et 4% seulement de la molécule mère étant éliminés sous forme inchangée dans les urines et les fèces respectivement. Le principal métabolite en circulation est le glucuroconjugué de l'aprémilast O-déméthylé (M12, inactif).
L'aprémilast n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que l'aprémilast administré de façon concomitante avec des substrats des isoenzymes CYP modifie la clairance ou l'exposition aux substances actives métabolisées par ces isoenzymes CYP.
L'aprémilast est un substrat et un faible inhibiteur de la glycoprotéine P (CI >50 μM) in vitro.
In vitro, l'aprémilast n'a pas ou que peu d'effet inhibiteur(IC50>10 µM)sur les transporteurs d'anions organiques(OAT)OAT 1 et OAT 3, sur le transporteur de cations organiques(OCT)OCT 2, sur les protéines de transport des anions organiques(OATP)OATP 1B1 et OATP 1B3 ou sur la protéine de résistance du cancer du sein(BCRP-breast cancer resistance protein)et n'est pas un substrat de ces transporteurs.Des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes sont donc improbables en cas d'administration concomitante de l'aprémilast et de médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs de ces transporteurs.
Élimination
La clairance plasmatique de l'aprémilast est d'environ 10 l/h en moyenne chez les volontaires sains, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 9 heures. Après administration orale d'aprémilast radiomarqué, environ 58% et 39% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et les fèces respectivement, 3% et 4% environ de la dose radioactive étant récupérés sous forme d'aprémilast inchangé dans les urines et les fèces respectivement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Pharmacocinétique chez les patients âgés
L'aprémilast a été étudié chez des volontaires sains jeunes et âgés.Chez les sujets âgés(65 à 85 ans), l'ASC de l'aprémilast est plus élevée d'environ 13% et la Cmax d'environ 6% que chez les sujets jeunes(18 à 55 ans).Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient âgé.
Pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'aprémilast n'est pas significativement différente entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les volontaires sains appariés(N=8 dans chaque groupe).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, l'ASC de l'aprémilast a diminué de ~14%, tandis que la Cmax a augmenté de ~6%; chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, l'ASC de l'aprémilast a augmenté de ~23%, tandis que la Cmax a diminué de ~13%.
Chez les 8 sujets avec insuffisance rénale sévère, ayant reçu une dose unique de 30 mg d'aprémilast, l'ASC resp. la Cmax de l'aprémilast a augmenté d'environ 89% et 42% respectivement.La dose d'aprémilast doit être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère(DFGe<30 ml/min/1,73 m2 ou ClCr<30 ml/min). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients dialysés.
Pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'aprémilast et de son principal métabolite M12 n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Données précliniques
Fertilité et développement embryonnaire précoce
Dans une étude de fertilité chez la souris mâle, une dose d'aprémilast jusqu'à 50 mg/kg/jour par voie orale(correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique)n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle.
Dans une étude de toxicité sur la fertilité pour les souris femelles et le développement embryonnaire et fœtal menée avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg/kg/jour, un allongement des cycles œstraux, une augmentation de la durée d'accouplement et des pertes post-implantation ont été observés à partir d'une dose de 20 mg/kg/jour.Malgré cela, toutes les souris se sont accouplées et les taux de gestation n'ont pas été affectés. La dose sans effet nocif observé(DSENO)sur la fertilité femelle était de 10 mg/kg/jour(1 fois l'exposition clinique).
Développement embryonnaire et fœtal
Dans une étude de fertilité et de toxicité pour sur la fertilité pour les souris femelles et le développement embryonnaire et fœtal menée chez la souris femelle avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg/kg/jour, des augmentations du poids absolu et/ou relatif du cœur des mères ont été constatées aux doses≥20mg/kg/jour. Une augmentation des résorptions précoces et un retard d'ossification ont été observés aux doses≥20 mg/kg/jour. Une diminution du poids des fœtus et un retard d'ossification de l'os supraoccipital ont été observés aux doses de≥40 mg/kg/jour. Chez la souris, la DSENO en termes de toxicité maternelle et sur le développement embryo-fœtal était de 10 mg/kg/jour(1.3 fois l'exposition clinique).Aucune malformation liée au traitement n'a été observée jusqu'à la dose maximale de 80mg/kg/jour(4fois l'exposition clinique).
Dans une étude de toxicité pour le développement embryonnaire et fœtal chez le singe, l'administration par voie orale de doses de 20, 50, 200 et 1000 mg/kg/jour a mené à une augmentation dose-dépendante des pertes prénatales(avortement spontané)à des doses à partir de 50 mg/kg/jour. Aucun effet lié au médicament expérimental n'a été observé en termes de pertes prénatales à des doses de 20 mg/kg/jour（1.4 fois l'exposition clinique）.Chez le singe, aucun effet lié au traitement sur le développement fœtal ni de malformations n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée analysée dans cette étude de 1000 mg/kg/jour(3.5 fois l'exposition clinique). Toutefois, les fœtus avortés n'ont pas été examinés.
Développement pré- et postnatal
Dans une étude du développement pré- et postnatal, l'aprémilast a été administré par voie orale à des souris gestantes aux doses de 10, 80 et 300 mg/kg/jour du 6e jour de gestation(JG)au 20e jour d'allaitement.Des réductions du poids et de la prise de poids des mères et la mort d'un animal associée à des difficultés de mise bas ont été observées à la dose de 300 mg/kg/jour.Des signes physiques de toxicité maternelle associée à la mise bas ont également été observés chez deux souris recevant chacune 80 et 300 mg/kg/jour.Une augmentation de la mortalité péri- et postnatale des petits et une diminution du poids des petits pendant la première semaine d'allaitement ont été observées aux doses≥80 mg/kg/jour(≥4 fois l'exposition clinique).Il n'a pas été mis en évidence d'effets liés à l'aprémilast sur la durée de la gestation, le nombre de souris gestantes à la fin de la période de gestation et le nombre de souris ayant mis bas, ni d'effets sur le développement des petits après le 7e jour postnatal. La mortalité et les effets sur le développement des petits observés pendant la première semaine de la période postnatale étaient probablement liés à la toxicité de l'aprémilast pour les petits(diminution du poids et de la viabilité)et/ou au manque de soins maternels (incidence plus élevée d'absence de lait dans l'estomac des petits).Tous les effets sur le développement ont été observés pendant la première semaine de la période postnatale. Aucun autre effet lié à l'aprémilast n'a été constaté pendant les autres périodes de développement avant et après le sevrage, y compris sur les paramètres de maturation sexuelle, du comportement, du comportement d'accouplement, de la fertilité et les paramètres utérins. Chez la souris, la DSENO pour la toxicité maternelle et la génération F1 était de 10 mg/kg/jour(1.3 fois l'exposition clinique[ASC]).
Cancérogénèse
Les études de cancérogénèse chez la souris(à des doses jusqu'à 1000mg/kg/jour, ce qui correspond à 8.8 fois l'exposition clinique)et le rat(jusqu'à 20mg/kg/jour chez le rat mâle, ce qui correspond à 0.08 fois l'exposition clinique et jusqu'à 3 mg/kg/jour chez le rat femelle, ce qui correspond à 1.1 fois l'exposition clinique)n'ont pas indiqué de cancérogénèse liée au traitement par aprémilast.
Génotoxicité
L'aprémilast n'est pas génotoxique.
Remarques particulières
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à une température ne dépassant pas 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
65346 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Celgene GmbH, Zurich.
Mise à jour de l’information
Juillet 2019