部份中文阿普斯特处方资料（仅供参考）
商品名：Otezla
英文名：apremilast
中文名：阿普斯特薄膜片
生产商：瑞士安进公司
药品简介
近日，抗炎药Otezla（apremilast）是一种口服、选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂已获欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会批准上市，该药是首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE4抑制剂，为广泛的斑块型银屑病、银屑病关节炎患者群体提供了一种有价值的治疗选择，包括以前使用过生物制剂或常规系统性药物治疗的患者群体。
持症人：Celgene GmbH, Zurich.
作用机制
阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂对环单磷酸腺苷(cAMP)特异性。PDE4抑制作用导致细胞内cAMP水平增加。阿普斯特在银屑病关节炎发挥的治疗作用的特异性机制尚未明确确定。
适应证和用途
Otezla，一种磷酸二酯酶-4(PDE-4)的抑制剂，是适用于为治疗有活动性银屑病关节炎的成年患者。
剂量和给药方法
（1）为减低胃肠道症状，按照以下给药时间表点滴调整至推荐剂量30mg每天2次。
1）第1天：早晨10mg
2）第2天：早晨10mg和傍晚10mg
3）第3天：早晨10mg和傍晚20mg
4）第4天：早晨20mg和傍晚20mg
5）第5天：早晨20mg和傍晚30mg
6）第6天和其后：30mg每天2次
（2）在严重肾受损中的剂量：
1）推荐剂量是30mg每天1次
2）对初始剂量的点滴调整，利用表1中列出仅是早晨时间表和跳过下午剂量
剂型和规格
片：10mg，20mg，30mg
禁忌证
已知对apremilast或制剂中任何赋形剂超敏性。
警告和注意事项
（1）抑郁：忠告患者，其护理人员，和家属警戒抑郁，自杀想法或其他情绪变化和如果这类变化发生时联系其卫生保健提供者。有抑郁和/或自杀想法或行为史患者中小心权衡用Otezla治疗的风险和获益。
（2）体重减轻：定期监视体重，如发生不能解释或临床意义体重减轻，评价体重减轻和考虑终止Otezla。
（3）药物相互作用：不建议食用强细胞色素P450酶诱导剂(如利福平[rifampin]，苯巴比妥[phenobarbital]，卡马西平[carbamazepine]，苯妥英[phenytoin])因为可能发生丧失疗效。
不良反应
最常见不良反应(≥5%)是腹泻，恶心和头痛。
特殊人群中使用
严重肾受损：曾观察到增加Otezla全身暴露，建议减低剂量至30 mg每天1次
Otezla Filmtabletten 30mg 56Stück
Otezla®
Amgen Switzerland AG
Composition
Principe actif: aprémilast.
Excipients: cellulose microcristalline, monohydrate de lactose, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium, colorants, Excipiens pro compresso obducto.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Comprimés pelliculés de 10mg, 20mg, 30mg.
Indications/Possibilités d’emploi
Psoriasis
Otezla est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère, qui n'ont pas répondu à une autre thérapie systémique, ne l'ont pas tolérée ou lorsque celle-ci est contre-indiquée.
Arthrite psoriasique
Otezla est indiqué comme monothérapie ou en association avec des antirhumatismaux modificateurs de la maladie(DMARD)pour le traitement de l'arthrite psoriasique active chez les patients adultes qui n'ont pas répondu à une thérapie antérieure par les DMARD, ne l'ont pas tolérée ou lorsque celle-ci est contre-indiquée.
Pharmacocinétique
Absorption
L'aprémilast est bien absorbé, avec une biodisponibilité orale absolue d'environ 73%; la concentration plasmatique maximale(Cmax)est atteinte en un temps(tmax)médian d'environ 2.5 heures. La pharmacocinétique de l'aprémilast est linéaire, avec une augmentation dose‑proportionnelle de l'exposition systémique dans l'éventail de doses de 10 mg à 100 mg par jour. L'accumulation est minimale lorsque l'aprémilast est administré une fois par jour; elle est d'environ 53% chez les volontaires sains et de 68% chez les patients atteints de psoriasis en cas d'administration deux fois par jour.L'administration avec des aliments ne modifie pas sa biodisponibilité.L'aprémilast peut donc être pris au cours ou en dehors des repas.
Distribution
La liaison de l'aprémilast aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 68%. Le volume de distribution apparent (Vd) moyen est de 87 litres, ce qui indique une distribution extravasculaire.
Métabolisme
L'aprémilast est fortement métabolisé à la fois par les voies du CYP et d'autres voies non-CYP, entre autres l'oxydation, l'hydrolyse et la conjugaison, ce qui permet de penser qu'il est peu probable que l'inhibition d'une seule voie d'élimination provoque une interaction médicamenteuse notable. Le métabolisme oxydatif de l'aprémilast est induit principalement par le CYP3A4, avec des contributions mineures du CYP1A2 et du CYP2A6. Après administration orale, l'aprémilast est le principal composant en circulation. L'aprémilast est fortement métabolisé, 3% et 4% seulement de la molécule mère étant éliminés sous forme inchangée dans les urines et les fèces respectivement. Le principal métabolite en circulation est le glucuroconjugué de l'aprémilast O-déméthylé (M12, inactif).
L'aprémilast n'est ni un inhibiteur ni un inducteur des isoenzymes du cytochrome P450 in vitro. Par conséquent, il est peu probable que l'aprémilast administré de façon concomitante avec des substrats des isoenzymes CYP modifie la clairance ou l'exposition aux substances actives métabolisées par ces isoenzymes CYP.
L'aprémilast est un substrat et un faible inhibiteur de la glycoprotéine P (CI >50 μM) in vitro.
In vitro, l'aprémilast n'a pas ou que peu d'effet inhibiteur(IC50>10 µM)sur les transporteurs d'anions organiques(OAT)OAT 1 et OAT 3, sur le transporteur de cations organiques(OCT)OCT 2, sur les protéines de transport des anions organiques(OATP)OATP 1B1 et OATP 1B3 ou sur la protéine de résistance du cancer du sein(BCRP-breast cancer resistance protein)et n'est pas un substrat de ces transporteurs.Des interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes sont donc improbables en cas d'administration concomitante de l'aprémilast et de médicaments qui sont des substrats ou des inhibiteurs de ces transporteurs.
Élimination
La clairance plasmatique de l'aprémilast est d'environ 10 l/h en moyenne chez les volontaires sains, avec une demi-vie d'élimination terminale d'environ 9 heures. Après administration orale d'aprémilast radiomarqué, environ 58% et 39% de la radioactivité sont retrouvés dans les urines et les fèces respectivement, 3% et 4% environ de la dose radioactive étant récupérés sous forme d'aprémilast inchangé dans les urines et les fèces respectivement.
Cinétique pour certains groupes de patients
Pharmacocinétique chez les patients âgés
L'aprémilast a été étudié chez des volontaires sains jeunes et âgés.Chez les sujets âgés(65 à 85 ans), l'ASC de l'aprémilast est plus élevée d'environ 13% et la Cmax d'environ 6% que chez les sujets jeunes(18 à 55 ans).Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez le patient âgé.
Pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale
La pharmacocinétique de l'aprémilast n'est pas significativement différente entre les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée et les volontaires sains appariés(N=8 dans chaque groupe).
Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, l'ASC de l'aprémilast a diminué de ~14%, tandis que la Cmax a augmenté de ~6%; chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée, l'ASC de l'aprémilast a augmenté de ~23%, tandis que la Cmax a diminué de ~13%.
Chez les 8 sujets avec insuffisance rénale sévère, ayant reçu une dose unique de 30 mg d'aprémilast, l'ASC resp. la Cmax de l'aprémilast a augmenté d'environ 89% et 42% respectivement.La dose d'aprémilast doit être diminuée à 30 mg une fois par jour chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère(DFGe<30 ml/min/1,73 m2 ou ClCr<30 ml/min). Aucune étude n'a été réalisée chez les patients dialysés.
Pharmacocinétique en cas d'insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de l'aprémilast et de son principal métabolite M12 n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique modérée ou sévère. Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.
Données précliniques
Fertilité et développement embryonnaire précoce
Dans une étude de fertilité chez la souris mâle, une dose d'aprémilast jusqu'à 50 mg/kg/jour par voie orale(correspondant à environ 3 fois l'exposition clinique)n'a pas eu d'effet sur la fertilité mâle.
Dans une étude de toxicité sur la fertilité pour les souris femelles et le développement embryonnaire et fœtal menée avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg/kg/jour, un allongement des cycles œstraux, une augmentation de la durée d'accouplement et des pertes post-implantation ont été observés à partir d'une dose de 20 mg/kg/jour.Malgré cela, toutes les souris se sont accouplées et les taux de gestation n'ont pas été affectés. La dose sans effet nocif observé(DSENO)sur la fertilité femelle était de 10 mg/kg/jour(1 fois l'exposition clinique).
Développement embryonnaire et fœtal
Dans une étude de fertilité et de toxicité pour sur la fertilité pour les souris femelles et le développement embryonnaire et fœtal menée chez la souris femelle avec des doses orales de 10, 20, 40 et 80 mg/kg/jour, des augmentations du poids absolu et/ou relatif du cœur des mères ont été constatées aux doses≥20mg/kg/jour. Une augmentation des résorptions précoces et un retard d'ossification ont été observés aux doses≥20 mg/kg/jour. Une diminution du poids des fœtus et un retard d'ossification de l'os supraoccipital ont été observés aux doses de≥40 mg/kg/jour. Chez la souris, la DSENO en termes de toxicité maternelle et sur le développement embryo-fœtal était de 10 mg/kg/jour(1.3 fois l'exposition clinique).Aucune malformation liée au traitement n'a été observée jusqu'à la dose maximale de 80mg/kg/jour(4fois l'exposition clinique).
Dans une étude de toxicité pour le développement embryonnaire et fœtal chez le singe, l'administration par voie orale de doses de 20, 50, 200 et 1000 mg/kg/jour a mené à une augmentation dose-dépendante des pertes prénatales(avortement spontané)à des doses à partir de 50 mg/kg/jour. Aucun effet lié au médicament expérimental n'a été observé en termes de pertes prénatales à des doses de 20 mg/kg/jour（1.4 fois l'exposition clinique）.Chez le singe, aucun effet lié au traitement sur le développement fœtal ni de malformations n'a été observé jusqu'à la dose la plus élevée analysée dans cette étude de 1000 mg/kg/jour(3.5 fois l'exposition clinique). Toutefois, les fœtus avortés n'ont pas été examinés.
Développement pré- et postnatal
Dans une étude du développement pré- et postnatal, l'aprémilast a été administré par voie orale à des souris gestantes aux doses de 10, 80 et 300 mg/kg/jour du 6e jour de gestation(JG)au 20e jour d'allaitement.Des réductions du poids et de la prise de poids des mères et la mort d'un animal associée à des difficultés de mise bas ont été observées à la dose de 300 mg/kg/jour.Des signes physiques de toxicité maternelle associée à la mise bas ont également été observés chez deux souris recevant chacune 80 et 300 mg/kg/jour.Une augmentation de la mortalité péri- et postnatale des petits et une diminution du poids des petits pendant la première semaine d'allaitement ont été observées aux doses≥80 mg/kg/jour(≥4 fois l'exposition clinique).Il n'a pas été mis en évidence d'effets liés à l'aprémilast sur la durée de la gestation, le nombre de souris gestantes à la fin de la période de gestation et le nombre de souris ayant mis bas, ni d'effets sur le développement des petits après le 7e jour postnatal. La mortalité et les effets sur le développement des petits observés pendant la première semaine de la période postnatale étaient probablement liés à la toxicité de l'aprémilast pour les petits(diminution du poids et de la viabilité)et/ou au manque de soins maternels (incidence plus élevée d'absence de lait dans l'estomac des petits).Tous les effets sur le développement ont été observés pendant la première semaine de la période postnatale. Aucun autre effet lié à l'aprémilast n'a été constaté pendant les autres périodes de développement avant et après le sevrage, y compris sur les paramètres de maturation sexuelle, du comportement, du comportement d'accouplement, de la fertilité et les paramètres utérins. Chez la souris, la DSENO pour la toxicité maternelle et la génération F1 était de 10 mg/kg/jour(1.3 fois l'exposition clinique[ASC]).
Cancérogénèse
Les études de cancérogénèse chez la souris(à des doses jusqu'à 1000mg/kg/jour, ce qui correspond à 8.8 fois l'exposition clinique)et le rat(jusqu'à 20mg/kg/jour chez le rat mâle, ce qui correspond à 0.08 fois l'exposition clinique et jusqu'à 3 mg/kg/jour chez le rat femelle, ce qui correspond à 1.1 fois l'exposition clinique)n'ont pas indiqué de cancérogénèse liée au traitement par aprémilast.
Génotoxicité
L'aprémilast n'est pas génotoxique.
Remarques particulières
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver dans l'emballage original, à une température ne dépassant pas 30 °C. Tenir hors de portée des enfants.
Numéro d’autorisation
65346 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Celgene GmbH, Zurich.
Mise à jour de l’information
Juillet 2019