部份中文培米替尼处方资料（仅供参考）
商品名：Pemazyre Tabletten
英文名: Pemigatinib
中文名: 培米替尼片
生产商: Incyte GmbH
药品简介
抗癌新药Pemazyre（pemigatinib）已被美国、日本、欧盟第一个也是唯一一个针对胆管癌的靶向疗法，通过阻断肿瘤细胞中的FGFR2来阻止肿瘤细胞的生长和扩散。
2021年03月30日，欧盟委员会（EC）已批准Pemazyre（pemigatinib），该药是一种选择性成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶抑制剂，用于治疗在接受至少一种系统疗法后病情复发或难治、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌（cholangiocarcinoma）患者。
2020年4月，Pemazyre率先获得美国FDA批准，用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者。2021年3月，Pemazyre获得日本厚生劳动省（MHLW）批准，用于治疗在接受抗癌化疗后病情恶化、携带FGFR2融合基因的不可切除性胆管癌患者。
药理作用
Pemigatinib是FGFR1、2和3的激酶抑制剂，可抑制FGFR磷酸化和信号传导，并降低表达FGFR基因改变（包括点突变、扩增和融合或重排）的细胞的细胞活力。FGFR2融合/重排是强烈的致癌驱动因素，并且是最常见的FGFR改变，几乎全部发生在10-16%的肝内胆管癌(CCA)中。
适应症
Pemazyre单药疗法适用于治疗具有成纤维细胞生长因子受体2(FGFR2)融合或重排的局部晚期或转移性胆管癌成人，这些患者在至少一种先前的全身治疗后进展。
用法与用量
治疗应由在胆道癌患者的诊断和治疗方面经验丰富的医生开始。
在开始Pemazyre治疗之前，必须了解FGFR 2融合阳性状态。应通过适当的诊断测试来评估肿瘤标本中的FGFR 2融合阳性。
剂量
推荐剂量为13.5毫克pemigatinib，每天服用一次，持续14天，然后停药7天。
如果在4小时或更长时间内错过了一剂pemigatinib或在服用一剂后出现呕吐，则不应给予额外的剂量，并应在下一次计划剂量时重新开始给药。
只要患者没有表现出疾病进展或不可接受的毒性的证据，就应继续治疗。
在所有患者中，当血清磷酸盐水平>5.5mg/dL时应开始低磷酸盐饮食，当水平>7mg/dL时应考虑加入降磷治疗。应调整降磷治疗的剂量，直至血清磷水平恢复到<7mg/dL。长期高磷血症可导致磷酸钙结晶沉淀，从而导致低钙血症、软组织矿化、肌肉痉挛、癫痫发作、QT间期延长和心律失常。
在Pemazyre治疗中断期间或如果血清磷酸盐水平低于正常范围，应考虑停止降磷治疗和饮食。严重的低磷血症可能表现为意识模糊、癫痫发作、局灶性神经系统表现、心力衰竭、呼吸衰竭、肌肉无力、横纹肌溶解症和溶血性贫血。
由于药物相互作用而调整剂量
pemigatinib与强CYP3A4抑制剂同时使用
在使用pemigatinib治疗期间，应避免同时使用强CYP3A4抑制剂，包括葡萄柚汁。如果需要与强 CYP3A4抑制剂共同给药，服用13.5毫克pemigatinib每天一次的患者剂量应减至9毫克每天一次，服用9毫克pemigatinib每天一次的患者剂量应减至4.5毫克每天一次。
毒性管理
应考虑剂量调整或中断给药以管理毒性。
表1总结了Pemigatinib 的剂量降低水平。
推荐的pemigatinib剂量减少水平
剂量                               剂量减少水平
                               第一次          第二次
13.5毫克每天口服一次，    每天口服9毫克，持续  4.5毫克 每天口服一次，持续
持续14天，然后停药7天。   14天，然后停药7天。  14天，然后停药7天。
如果患者不能耐受每天一次4.5毫克的pemigatinib，则应永久停止治疗。
表2中提供了高磷酸盐血症的剂量调整。
高磷血症的剂量调整
不良反应                         培米替尼剂量调整
>5.5毫克/分升-≤7毫克/分升   •pemigatinib应继续使用当前剂量。
>7毫克/分升-≤10毫克/分升    •pemigatinib应以当前剂量继续使用，
                              应开始降磷治疗，应每周监测血清磷，
                              应根据需要调整降磷治疗的剂量，直至
                              水平恢复到<7mg/dL。
                             •如果在开始降磷治疗后2周内水平未恢复
                              到<7mg/dL，则应停用pemigatinib。当水
                              平恢复到<7mg/dL时，应以相同剂量重新开
                              始pemigatinib和降磷治疗。
                             •使用降磷治疗后血清磷酸盐复发率大于7mg/dL
                              时，应将pemigatinib减少1个剂量水平。
>10毫克/分升                 •pemigatinib应以当前剂量继续使用，应开始降
                              磷治疗，应每周监测血清磷酸盐，并应根据需
                              要调整降磷治疗的剂量，直至水平回到<7mg/dL。
表3提供了浆液性视网膜脱离的剂量调整。
浆液性视网膜脱离的剂量调整
不良反应                          培米替尼剂量调整
无症状                        •pemigatinib应继续使用当前剂量。应按照第4.4节
                               中的描述执行监控。
视力中度下降（最佳矫正视力为  •pemigatinib应停用直至解决。如果在随后的检查
20/40或更高，或小于基线视力下  中有所改善，则应在下一个较低的剂量水平重新开始
降3行）；限制日常生活的工具性  使用pemigatinib。
活动。
视力明显下降（最佳矫正视力低于 •pemigatinib应停用直至解决。如果在随后的检查中有
于20/40或>3行视力从基线下降至   所改善，pemigatinib可能会以低2个剂量水平恢复。
20/200）； 限制日常生活作用。   •如果它复发、症状持续存在或检查没有改善，则应根
                                据临床状态考虑永久停用pemigatinib。
受影响眼睛的视力低于 20/200；  •pemigatinib应停用直至解决。如果在随后的检查
限制日常生活作用。              中有所改善，pemigatinib可能会以低2个剂量水平恢复。
                               •如果它复发，症状持续存在或检查没有改善，则应根据                                     临床状态考虑永久停用pemigatinib。
特殊人群
老年患者
老年患者的pemigatinib剂量与较年轻的成年患者相同。
肾功能不全
对于接受血液透析的轻度、中度肾功能不全或终末期肾病(ESRD)的患者，不需要调整剂量。对于重度肾功能不全患者，服用13.5毫克 pemigatinib每天一次的患者剂量应减至9毫克每天一次，服用9毫克pemigatinib每天一次的患者剂量应减至4.5毫克每天一次。
肝功能损害
轻度或中度肝功能损害患者无需调整剂量。对于重度肝功能损害患者，服用13.5毫克 pemigatinib每天一次的患者剂量应减至9毫克每天一次，服用9毫克pemigatinib每天一次的患者剂量应减至4.5毫克每天一次。
儿科人群
Pemazyre在18岁以下患者中的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
Pemazyre用于口服。这些药片应该每天大约在同一时间服用。患者不应压碎、咀嚼、分裂或溶解片剂。Pemigatinib可以在有或没有食物的情况下服用。
禁忌症
对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。
与圣约翰草同时使用。
保质期
30个月。
储存的特别注意事项
该药品不需要任何特殊的储存条件。
容器的性质和内容
含14片的PVC/Al泡罩。装有14或28片药片的纸箱。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/12814/smpc
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Pemazyre® 4,5mg Tabletten
Pemazyre® 9mg Tabletten
Pemazyre® 13,5mg Tabletten
WIRKSTOFF
Pemigatinib
HERSTELLER
Incyte
MARKTEINFÜHRUNG(D)
05/2021
Pemazyre® 4,5mg、9mg、13,5mg Tabletten（Pemigatinib）
13,5 mg Tabletten
Indikationen
Pemazyre ist zugelassen als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Cholangiokarzinom (CCA) mit Fusion oder Rearrangement des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (Fibroblast Growth Factor Receptor 2, FGFR2), das nach mindestens einer früheren systemischen Therapielinie fortgeschritten ist.
Wirkmechanismus
Der Kinasehemmer Pemigatinib ist ein oraler, selektiver Hemmer der FGFR-Isoformen 1, 2 und 3, der die FGFR-Phosphorylierung und -Signalübertragung hemmt.
Anwendungsweise und -hinweise
Vor Therapiebeginn sind molekularbiologische Untersuchungen des Tumors notwendig. Die eingesetzten Verfahren müssen in der Lage sein, FGFR2-Fusionen und -Rearrangements mit bekannten und neuartigen Partnergenen nachzuweisen.
Die empfohlene Dosis beträgt 13,5 mg Pemigatinib einmal täglich für zwei Wochen, gefolgt von sieben Tagen ohne Therapie. Wenn gleichzeitig ein starker CYP3A4-Inhibitor eingenommen wird, sollte die Dosis auf 9 mg gesenkt werden. Die Patienten sollten die Tabletten jeden Tag etwa zur gleichen Zeit als Ganze einnehmen und sie nicht zerdrücken, zerkauen, zerteilen oder auflösen. Die Einnahme kann mit oder ohne Nahrung erfolgen. Vergisst der Patient eine Dosis um vier oder mehr Stunden oder tritt nach der Einnahme Erbrechen auf, sollte keine weitere Dosis verabreicht werden und die Therapie mit der nächsten geplanten Dosis wieder aufgenommen werden.
Bei Patienten mit schwerer Nieren- oder Leberfunktionsstörung sollte die Dosis auf 9 mg gesenkt werden.
Bei Patienten mit einem Serumphosphatspiegel über 5,5 mg/dl sollte eine phosphatarme Diät eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem Phosphatspiegel über 7 mg/dl sollte zusätzlich eine phosphatsenkende Therapie in Betracht gezogen werden.
Wichtige Wechselwirkungen
Die gleichzeitige Anwendung von Pemigatinib mit CYP3A4-Induktoren solle vermieden werden, da sie sich negativ auf die Wirksamkeit von Pemigatinib auswirken kann.
Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpenhemmern sollte vermieden werden, da es zu einer signifikant verringerten Exposition von Pemigatinib kommen kann.
Nebenwirkungen
Die häufigste Nebenwirkung vom Pemigatinib ist Hyperphosphatämie (61 Prozent der Teilnehmer der Zulassungsstudie). Diese kann zur Ausfällung von Calcium-Phosphat-Kristallen führen, die zum Beispiel eine Hypokalzämie, Krampfanfälle, eine QT-Zeit-Verlängerung und Arrhythmien bedingen kann. Empfehlungen für die Behandlung der Hyperphosphatämie umfassen die diätetische Phosphatrestriktion, die Verabreichung einer phosphatsenkenden Therapie und, falls erforderlich, eine Dosisänderung.
Warum kommt es zur Hyperphosphatämie? FGFR-Inhibitoren wie Pemigatinib können in der Niere die FGF23-vermittelte Blockade der Reabsorption von Phosphat aus dem Urin aufheben. FGF23 ist ein aus dem Knochen stammendes Hormon, das an FGFR1c auf renalen Zellen bindet und dadurch den Signalweg aktiviert, der die Reabsorption von Phosphat unterbindet. Die pharmakologische Inhibierung des FGF-Rezeptors führt dazu, dass mehr Phosphat aus dem Urin reabsorbiert wird und somit der Spiegel im Blut steigt.
Ebenfalls sehr häufig wurden unter Pemigatinib unter anderem Alopezie (50 Prozent), Diarrhö (47 Prozent), Nageltoxizität (45 Prozent), Ermüdung (44 Prozent), Übelkeit (42 Prozent), Geschmacksstörung (41 Prozent), Stomatitis (37 Prozent), Obstipation, (37 Prozent) Mundtrockenheit (34 Prozent) und trockenes Auge (28 Prozent) beobachtet.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut ist kontraindiziert.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Hintergrundinfos
Das Cholangiokarzinom (CCA) ist eine seltene Krebsart, die sich im Gallengang entwickelt. In Deutschland liegt die Inzidenz der Neuerkrankungen beim CCA zwischen 6000 und 7000 Fällen pro Jahr. Das CCA ist aufgrund unspezifischer Symptome wie Bauchschmerzen, Nachtschweiß und Müdigkeit schwer zu diagnostizieren. Ein chirurgischer Eingriff (Resektion) kann zur Heilung führen, kommt aber bei vielen Patienten nicht infrage. Zudem ist die Rezidivrate des CCA nach einer Tumor-OP hoch. Kann nicht operiert werden, sieht die palliative Erstlinientherapie eine Chemotherapie auf Basis von Gemcitabin und Cisplatin vor. Für das inoperable CCA gibt es bislang keine Standardtherapie, die über die Erstlinien-Chemotherapie hinausgeht.
Klassifiziert wird das CCA nach seinem Ursprung: Das intrahepatische Cholangiokarzinom (iCCA) tritt im Gallengang innerhalb der Leber auf, das extrahepatische Cholangiokarzinom (eCCA) im Gallengang außerhalb der Leber. Beim CCA sind oft genetische Veränderungen nachweisbar. Dazu zählen Fusionen oder Rearrangements des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (Fibroblast Growth Factor Receptor 2, FGFR2), die fast ausschließlich beim iCCA auftreten und bei 10 bis 16 Prozent der Patienten beobachtet werden. Sie gelten als starke onkogene Treiber, denn sie können eine ligandenunabhängige Rezeptor-Dimerisierung fördern. Die FGFR2-Dimerisierung aktiviert dann den FGFR-Signalweg, der an zellulären Prozessen wie Proliferation, Überleben, Migration und Angiogenese beteiligt ist.