部分中文地舒单抗处方资料（仅供参考）

商品名：Wyost Injektionslösung

英文名：denosumab

中文名：地舒单抗注射溶液

生产商：山德士制药

药品简介

2025年5月22日，欧盟委员会（EC）已批准地舒单抗生物类似药Wyost（denosumab）注射溶液上市,用于骨引起的相关疾病和恶性高钙血症。

Wyost在欧洲首个也是目前唯一获批的生物类似药，用于治疗骨相关疾病，如预防多发性骨髓瘤患者的骨并发症，治疗成人和青少年骨巨细胞瘤，以及治疗对标准疗法无反应的恶性高钙血症。

骨质疏松症是一种骨矿物质密度和骨量降低或骨强度和结构发生变化时发生的骨病。骨质疏松症患者通常没有症状，并且可能直到发生骨折才知道自己患有这种疾病。超过1000万50岁及以上的美国成年人患有骨质疏松症，这是绝经后女性和老年男性骨折的主要原因。50岁以上的女性中有一半会在一生中经历骨质疏松性骨折。

作用机制

RANKL以跨膜或可溶性蛋白的形式存在。RANKL对破骨细胞的形成、功能和存活至关重要，破骨细胞是负责骨吸收的唯一细胞类型。RANKL刺激的破骨细胞活性增加是转移性骨病和多发性骨髓瘤骨破坏的关键介质。Denosumab是一种人单克隆抗体（IgG2），以高亲和力和特异性靶向并结合RANKL，防止RANKL/RANK相互作用的发生，导致破骨细胞数量和功能减少，从而减少骨吸收和癌症诱导的骨破坏。

骨巨细胞瘤的特征是表达RANK配体的肿瘤性基质细胞和表达RANK的破骨样巨细胞。在骨巨细胞瘤患者中，脱硝酶与RANK配体结合，显著减少或消除破骨样巨细胞。因此，骨溶解减少，增殖性肿瘤基质被非增殖、分化、密集编织的新骨所取代。

适应症

预防成人晚期恶性肿瘤累及骨骼相关的事件（SREs）（病理性骨折、骨骼放疗、脊髓压迫或骨骼手术）。

成人及骨骼发育成熟的青少年骨巨细胞瘤患者，若肿瘤无法手术切除或手术切除可能导致严重并发症的治疗。

用法与用量

Wyost应由医疗保健专业人员负责管理。

剂量

除非存在高钙血症，否则所有患者每天都需要补充至少500毫克钙和400国际单位的维生素D。

接受Wyost治疗的患者应收到包装说明书和患者提醒卡。

预防涉及骨骼的晚期恶性肿瘤成年人的骨骼相关事件（SREs）建议剂量为120mg，每4周一次皮下注射，注射到大腿、腹部或上臂。

骨巨细胞瘤

Wyost的推荐剂量为120mg，每4周一次皮下注射到大腿、腹部或上臂，并在治疗第一个月的第8天和第15天额外注射120mg。

根据研究方案，II期研究中接受骨巨细胞瘤完全切除的患者在手术后接受了额外的6个月治疗。

骨巨细胞瘤患者应定期接受评估，以确定他们是否继续从治疗中受益。对于由Wyost控制疾病的患者，尚未评估中断或停止治疗的效果，但这些患者的有限数据表明，停止治疗后没有反弹效应。

肾功能损害

肾功能损害患者不需要调整剂量（有关钙监测请参阅的建议。

肝功能不全

尚未对肝损伤患者使用地诺单抗的安全性和有效性进行研究。

老年患者（年龄≥65岁）

老年患者无需调整剂量。

儿科人群

除了骨骼成熟的青少年（12-17岁）患有骨巨细胞瘤外，Wyost在儿科患者（年龄<18岁）中的安全性和有效性尚未得到证实。

除骨骼成熟的青少年（12-17岁）患有骨巨细胞瘤外，不建议将Wyost用于儿科患者（年龄<18岁）。

治疗骨骼成熟的青少年骨巨细胞瘤，不可切除或手术切除可能导致严重发病率：其病因与成人相同。

在动物研究中，对核因子-κB受体激活物（RANK）/RANK配体（RANKL）的抑制与骨生长的抑制和牙齿萌出的缺乏有关，这些变化在RANKL抑制停止后是部分可逆的。

给药方法

皮下使用。

有关使用、处理和处置参阅的说明。

禁忌症

对活性物质或列出的任何赋形剂过敏。

严重、未经治疗的低钙血症。

牙科或口腔手术中未愈合的病变。

保质期

3年。

一旦从冰箱中取出，Wyost可以在室温（高达25°C）下在外纸箱中储存长达30天，以防止光线照射。必须在30天内使用。

储存特别注意事项

存放在冰箱中（2°C–8°C）。

不要冻结。

将小瓶放在外纸箱中，以防光线照射。

容器的性质和内容物

1.7mL溶液装在一次性小瓶（I型玻璃）中，带塞子（含氟聚合物涂层弹性体）和翻盖密封（铝）。

包装尺寸为：1小瓶。

许可证持证商

Sandoz GmbH

请参阅随附Wyos的完整处方信息：

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2024/20240517162513/anx_162513_en.pdf

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WYOST Inj Lös 120 mg/1.7ml (iH 02/26) CHF：726.20

Sandoz Pharmaceuticals AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Denosumab, durch gentechnisch veränderte CHO-Zellen (CHO: Chinese Hamster Ovary) hergestellt.

Hilfsstoffe

Acidum aceticum glaciale, Sorbitolum (E420, 78.9 mg pro 1.7 ml), Polysorbatum 20, Natrii hydroxidum (max. 0.5 mg Natrium pro 1.7 ml), Acidum hydrochloridum concentratum, Aqua ad iniectabile.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung zur subkutanen Anwendung.

Jede Durchstechflasche enthält 120 mg Denosumab in 1.7 ml Lösung (70 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren in Verbindung mit einer antineoplastischen Standardtherapie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).

Zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen mit abgeschlossener Skelettreifung mit Riesenzelltumoren des Knochens, die entweder nicht resezierbar sind oder bei denen eine Resektion wahrscheinlich zu hoher Morbidität führen würde.

Dosierung/Anwendung

Wyost sollte unter der Aufsicht einer medizinischen Fachperson verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Wyost zur Behandlung von Patienten mit Knochenmetastasen solider Tumoren beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm.

Die empfohlene Dosis von Wyost zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens beträgt 120 mg, verabreicht als einzelne subkutane Injektion einmal alle 4 Wochen in den Oberschenkel, das Abdomen oder den Oberarm mit einer zusätzlichen «Loading» Dosis von 120 mg an Tag 8 und 15 der Behandlung im ersten Monat der Therapie.

Alle Patienten sollten zusätzlich mindestens 500 mg Kalzium und 400 IU Vitamin D pro Tag oral erhalten (ausser bei Hyperkalzämie, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sind Sicherheit und Wirksamkeit von Denosumab nicht untersucht worden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich und eine Überwachung der Nierenfunktion ist nicht notwendig. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) oder bei Dialysepatienten besteht ein grösseres Risiko eine Hypokalzämie zu entwickeln. Der Kalziumspiegel ist bei diesen Patienten besonders engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Wyost wird nicht empfohlen für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahre) mit Knochenmetastasen solider Tumoren.

Zur Behandlung von Riesenzelltumoren des Knochens bei skelettal ausgereiften Jugendlichen: gleiche Dosierung wie für Erwachsene.

Art der Anwendung

Zur subkutanen Anwendung:

Die Verabreichung von Wyost sollte ausschliesslich durch eine medizinische Fachperson erfolgen.

Anweisungen für den Gebrauch, die Handhabung und die Entsorgung sind in der Rubrik «Sonstige Hinweise» zu finden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Präklinische Daten

Da die biologische Aktivität von Denosumab bei Tieren spezifisch ist für nichtmenschliche Primaten, wurden gentechnisch manipulierte (Knockout-)Mäuse oder andere biologische Hemmer des RANK/RANKL-Signalwegs, wie z.B. OPG-Fc und RANK-Fc, herangezogen, um die pharmakodynamischen Eigenschaften von Denosumab in Nagermodellen zu beurteilen.

In Mausmodellen zu Knochenmetastasen bei östrogenrezeptor-positivem und ‑negativem Mammakarzinom, Prostatakrebs und NSCLC reduzierte OPG-Fc osteolytische, osteoblastische und gemischt osteolytisch-osteoblastische Läsionen, verzögerte die Bildung von De‑novo-Knochenmetastasen und verminderte das Wachstum von Skeletttumoren. Wenn OPG-Fc in diesen Modellen mit einer Hormon- (Tamoxifen) oder Chemotherapie (Docetaxel) kombiniert wurde, zeigte sich bei Brust-, Prostata- oder Lungenkrebs jeweils eine additive Hemmung des Skeletttumorwachstums. In einem Mausmodell zur Induktion von Mammatumoren verzögerte RANK‑Fc die Tumorbildung.

In transgenen männlichen Mäusen, die humanen RANK-Liganden (huRANKL) exprimieren («Knock‑in-Mäuse») und bei denen eine transkortikale Fraktur ausgelöst worden war, verzögerte Denosumab im Vergleich zur Kontrolle den Abbau des Knorpels und den Umbau des Fraktur-Kallus. Die biomechanische Stärke war jedoch nicht nachteilig beeinflusst.

Genotoxizität

Standardtests, um das genotoxische Potential von Denosumab zu untersuchen, wurden nicht durchgeführt, da solche Tests für dieses Molekül nicht relevant sind. Bedingt durch seine Eigenschaften ist es jedoch unwahrscheinlich, dass Denosumab ein genotoxisches Potential besitzt.

Kanzerogenität

Das kanzerogene Potential von Denosumab wurde in Langzeitstudien bei Tieren nicht untersucht.

Reproduktionstoxizität

Bei Expositionen, die um das 9.1‑fache über der Humanexposition lagen, gab es keine Hinweise darauf, dass Denosumab bei Affen (Cynomolgus) während einem dem ersten Trimester entsprechenden Zeitraum die weibliche Fertilität beeinträchtigt oder den Fötus schädigt. Die fötalen Lymphknoten wurden jedoch nicht untersucht. Bei Affen (Cynomolgus), welche während der ganzen Schwangerschaft Denosumab-Dosen erhielten, die 12‑fach höhere AUC-Expositionen ergaben als die Humandosierung, kam es zu vermehrten Totgeburten und postnataler Mortalität; verminderter Knochenstärke infolge abnormalem Knochenwachstum, verminderter Hämatopoese und Zahnfehlstellungen; Fehlen peripherer Lymphknoten; und vermindertem neonatalem Wachstum. Nach einem Zeitraum von 6 Monaten nach der Geburt normalisierten sich die knochenbezogenen Veränderungen wieder und es wurde kein Effekt auf den Zahndurchbruch festgestellt. Die Auswirkungen auf die Lymphknoten und die Zahnfehlstellungen blieben jedoch bestehen und es wurde eine minimale bis moderate Mineralisierung zahlreicher Gewebe bei einem der Tiere beobachtet (Zusammenhang mit der Behandlung unklar). Es gab keinerlei Hinweise auf mütterliche Schäden vor der Geburt; während der Geburt traten selten unerwünschte Wirkungen bei der Mutter auf. Die mütterliche Brustdrüsenentwicklung war normal.

In präklinischen Studien an Knockout-Mäusen ohne RANK bzw. RANKL liess sich beim Fötus eine beeinträchtigte Lymphknotenbildung beobachten. Bei Knockout-Mäusen ohne RANK oder RANKL wurde zudem eine fehlende Milchbildung festgestellt, weil die Maturation der Brustdrüse (lobulo‑alveoläre Entwicklung der Milchdrüse während der Schwangerschaft) gehemmt wird.

Neonatale RANK/RANKL-Knockout-Mäuse wiesen ein geringeres Geburtsgewicht, reduziertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und einen fehlenden Zahndurchbruch auf. Vermindertes Knochenwachstum, veränderte Epiphysenfugen und eine Beeinträchtigung des Zahndurchbruchs waren auch in Studien zu beobachten, in denen neonatale Ratten RANKL-Inhibitoren erhielten. Diese Veränderungen waren nach Absetzen des RANKL-Inhibitors teilweise reversibel. Adoleszente Primaten, die Denosumab in Dosen erhielten, die um das 2.7- und 15‑fache (10 und 50 mg/kg) über der klinischen Exposition lagen, wiesen Anomalien der Epiphysenfugen auf. Die Behandlung mit Denosumab könnte somit bei Kindern mit offenen Epiphysenfugen das Knochenwachstum beeinträchtigen und die Dentition hemmen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, im Kühlschrank (2–8°C),

vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern. Nicht schütteln. Nicht einfrieren.

Wyost kann in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) bis zu 30 Tage aufbewahrt werden. Sobald Wyost aus dem Kühlschrank entnommen wurde, muss es innerhalb dieses Zeitraums von 30 Tagen aufgebraucht werden. Es darf nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden.

Hinweise für die Handhabung

Vor der Anwendung sollte die Wyost-Lösung optisch untersucht werden. Injizieren Sie die Lösung nicht, falls sie trübe ist oder sichtbare Partikel enthält. Nicht schütteln. Die Durchstechflasche vor der Injektion auf Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufwärmen lassen und langsam injizieren, um Beschwerden an der Injektionsstelle zu vermeiden. Den gesamten Inhalt der Durchstechflasche injizieren.

Eine 27 Gauge Nadel wird für die Verabreichung von Denosumab empfohlen. Kein zweites Mal in die Durchstechflasche stechen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfall sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

69944 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.