部份中文唑来膦酸处方资料（仅供参考） 
药品英文名
Zoledronic Acid
药品别名
Zometa
药物剂型
注射用唑来膦酸冻干粉针剂：4mg/支。30℃以下保存。
药理作用
本品是一种特异性地作用于骨的二磷酸化合物，主要是抑制骨的再吸收。在体外可抑制破骨细胞凋亡，还可通过与骨的结合阻断破骨细胞对矿化骨和软骨的吸收。还可以抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活动增强和钙释放。
药动学
本品2mg、4mg、8mg、16mg单剂量输注，药代动力学数据有剂量依赖性。本品经体循环快速双相消除，半衰期为t1/2α0.23h和t1/2β1.75h，继之以终点半衰期为167h的长相消除；本品经肾脏以原形排出。在给药后的24h内，44%±18%的给药量从尿中排泄，其余主要与骨组织结合，随后缓慢释放进入全身循环再经过肾脏消除。本品与血浆蛋白结合率约为22%，且与药物浓度无关。本品全身清除率为(5.6±2.5)ml/(kg·h)，与剂量无关，也不受性别、年龄、种族和体重的影响。输注时间从5min增加到15min，输注终点本品浓度可下降30%，但不影响AUC。药动学参数的个体差异显著。
适应证
用于骨转移瘤及恶性肿瘤引起的高钙血症。
禁忌证
1.对本品及赋形剂或其他双膦酸盐过敏者禁用。
2.有严重肾功能不全的骨转移瘤患者[血清肌酸酐浓度≥3mg/(L·min)]禁用。
3.本品的妊娠安全性分级为D级，孕妇禁用。
4.尚不明确本品是否能分泌入乳汁，哺乳期妇女禁用。
注意事项
1.轻中度肾损害者(血清肌酸酐＜400µmol/L)，无需调整剂量；严重肾损害者(血清肌酸酐＞400µmol/L)者，需在权衡利弊后才可使用。
2.伴有恶性高钙血症的患者给予本品前应充分补水。
3.尚未确定儿童用药的安全性和有效性。
4.冻干粉经无菌溶解和稀释后，应立即使用。从溶解、稀释、在2～8℃冰箱内贮存至最后使用的全过程不应超过24h。
5.给药前应监测血清肌酸酐浓度，定期监测血钙、血磷、血镁浓度。长期用药者，应每3～6个月检查患者是否患有白蛋白尿和氮质血症。
6.药物过量可致血清中钙、磷、镁水平过低，可静脉给予葡萄糖酸钙、磷酸钾或磷酸钠、硫酸镁补充。
不良反应
1.心血管系统：约10.5%的患者出现低血压。
2.中枢神经系统：骨质溶解性骨转移瘤和佩吉特病患者用药后，常见疲劳，且与剂量无关。恶性肿瘤高钙血症患者用药后，可引起焦虑和失眠。
3.代谢/内分泌系统：在出现早期抗吸收作用时，可见血磷浓度降低和无症状性低钙血症，且与剂量呈相关性。罕见低镁血症。
4.肌肉骨骼系统：有出现下颌骨、上颌骨或上下颌骨的痛性骨外露的报道。
2004年FDA警告：本品可致颌骨坏死。
5.泌尿生殖系统：有肾功能恶化进展为肾衰竭并需要透析的报道。
6.肝脏：罕见肝酶升高。
7.胃肠道：偶见念珠菌性感染(念珠菌病)引起的口腔痛或咽喉痛。
8.眼：偶见眼激惹和结膜炎，罕见巩膜炎。
9.其他：约30%～44%的患者出现剂量相关性发热，多在用药后5天内出现，但大多数症状较轻。曾有引起非特异性流感样症状(包括发热、寒战、骨痛、关节痛和肌肉痛)的报道。
用法用量
静滴。
1.治疗骨转移瘤：每次4mg，时间至少15min，3～4周1次。建议应同时联用标准的抗肿瘤治疗，且应口服补充钙(500mg)和维生素D(400U)。对前列腺癌患者，至少应同时进行1个疗程的激素治疗。
2.恶性肿瘤高钙血症：每次4mg，时间至少15min。若初次治疗后血清钙浓度没有恢复到正常范围内，建议再给予4mg，但两次治疗至少应间隔7天，以便充分发挥第一次治疗的疗效。
3.肾功能不全时剂量：有肾脏疾病但血清肌酸酐浓度低于265µmol/L[或低于3mg/(L·min)]的患者，无需调整剂量和给药时间。
4.将4mg本品用5ml无菌注射用水重新配制，然后用100ml 0.9%生理盐水(或5%葡萄糖注射液)稀释。1次剂量不宜超过4mg，给药时间至少15min。
药物相应作用
1.本品与氨基糖苷类同时使用能够产生降低血钙的叠加作用，从而导致长期低血钙，需格外小心。在治疗过程中也应注意低血镁的发生。
2.本品不得与含钙溶液配伍使用，应与其他药品分开进行单次静脉输注。
3.有肾功能恶化的恶性肿瘤高钙血症患者，合用沙利度胺，可增加引起肾功能不全的危险性。
4.利尿药与本品合用时只能在充分补水后使用。
INDICATION
ZOMETA is also used to reduce and delay bone complications due to multiple myeloma and bone metastases from solid tumors; used with anti-cancer medicines. ZOMETA is not an anti-cancer therapy. If you have prostate cancer, you should have failed treatment with at least one hormonal therapy prior to taking ZOMETA.
IMPORTANT SAFETY INFORMATION
Do not use ZOMETA if you have had a severe allergic reaction to zoledronic acid or any components of ZOMETA. These reactions, including rare cases of hives and angioedema (swelling often near your eyes and lips), and very rare cases of life-threatening allergic reactions, have been reported. ZOMETA is in a class of drugs called bisphosphonates, and contains the same active ingredient as that found in Reclast® (zoledronic acid). If you are treated with ZOMETA, you should not be treated with Reclast.
If you have kidney problems, tell your doctor. The risk of adverse reactions (especially related to the kidney) may be greater for you. ZOMETA treatment is not for patients with severe kidney problems. Patients with kidney problems on multiple cycles of ZOMETA or other bisphosphonates are at greater risk for further kidney problems. It is important to get your blood tests while you are receiving ZOMETA. Your doctor will monitor your kidney function before each dose. Tell your doctor if you are on other drugs, including aminoglycosides, loop diuretics, and drugs which may be harmful to the kidney.
Osteonecrosis of the jaw (ONJ) has been reported mainly in cancer patients treated with intravenous bisphosphonates, including ZOMETA®. Many of these patients were also receiving anti-cancer drugs and corticosteroids, which may make it more likely to get ONJ. If you have advanced breast cancer or a type of cancer called multiple myeloma, or if you have had dental extraction, periodontal disease, local trauma, including poorly fitting dentures, you may be at greater risk of getting ONJ. Many reports of ONJ involved patients with signs of local infection, including bone/bone marrow inflammation. You should maintain good oral hygiene and have a dental examination with preventive dentistry prior to beginning ZOMETA®. While on treatment, avoid invasive dental procedures, if possible, as recovery may take longer. If you develop ONJ while on bisphosphonate therapy, dental surgery may worsen the condition. If you require dental procedures, there are no data available to suggest whether stopping ZOMETA® treatment reduces the risk of ONJ. A causal relationship between bisphosphonate use and ONJ has not been established. Based on your condition, your doctor will determine the treatment plan you will receive.
Do not use ZOMETA if you are pregnant or plan to become pregnant, or if you are breast-feeding.
Severe and occasionally incapacitating bone, joint, and/or muscle pain has been reported in patients taking bisphosphonates, including ZOMETA. Do not continue using ZOMETA if severe symptoms develop, as some patients had the symptoms reappear after taking ZOMETA or another bisphosphonate again. In aspirin sensitive patients, bronchoconstriction (tightening of the airways in the lungs) has been observed while taking bisphosphonates.
Common side effects include bone pain, nausea, fatigue, anemia, fever, vomiting, constipation, shortness of breath, diarrhea, weakness, muscle pain, anorexia, cough, joint pain, lower-limb swelling, worsening of your cancer, headache, dizziness (excluding vertigo), insomnia, decreased weight, back pain, numbness/tingling, and abdominal pain.
Eye-related side effects may occur with bisphosphonates, including ZOMETA. Cases of swelling related to fluid build-up in the eye, as well as inflammation of the uvea, sclera, episclera, conjunctiva, and iris of the eye have been reported.
You should be taking an oral calcium supplement of 500mg and a multiple vitamin containing 400 IU of vitamin D daily.
一．多发性骨髓瘤骨病概述

多发性骨髓瘤骨病的主要临床特征为骨痛，约一半到2/3 的多发性骨髓瘤患者因骨痛而就诊。此外还可导致多种骨并发症，其中包括骨相关事件（skeletal related events, SREs）。骨相关事件是指骨侵犯、骨破坏或骨损伤所致的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症，为缓解骨疼痛需要进行的放射治疗，为预防或治疗脊髓压迫或病理性骨折需进行的骨外科手术等。骨髓瘤所致的骨骼病变及骨相关事件，不仅严重影响患者自主活动能力和生活质量，甚至还威胁患者的生存。

二．多发性骨髓瘤骨病诊断

（一） 多发性骨髓瘤骨病临床表现
多发性骨髓瘤骨病的临床特征为骨痛，常为疾病的首发症状和患者就医的主要原因之一，部位以腰骶部痛最为常见（70%）。早期疼痛较轻，可为游走性或间歇性；后期疼痛较剧烈。有些患者早期可无骨痛症状，仅在骨骼X线摄片时发现有骨质破坏，但骨质破坏可发生在疾病的整个病程中。骨髓瘤骨骼浸润明显时还可致局部骨性隆起，形成肿块，引起骨骼变形。骨质疏松、溶骨性破坏严重时可发生病理性骨折。

（二）多发性骨髓瘤骨病诊断方法

1.影像学检查

X线摄片：在普通X线检查中多发性骨髓瘤既可表现为局部的溶骨改变，也可为广泛的骨质疏松。普通X线检查难以发现早期病变，约20%普通X线检查阴性的病人，通过其他检查可发现骨髓瘤活动的证据。

CT扫描：CT扫描可发现早期骨质破坏及病程中新发的溶骨病变，但不能区分陈旧骨质破坏病变部位是否存在着骨髓瘤的活动。

MRI检查：MRI检查能发现骨髓瘤的骨髓浸润，尤其是脊椎骨部位。在可疑溶骨部位或骨质疏松部位的骨髓浸润的判断上，MRI具有重要的诊断意义，而且能客观反映脊柱的骨破坏情况。

PET检查：PET检查不仅可有效地早期发现骨髓瘤的活动，另一优点是全身范围的扫描。骨髓瘤骨病恢复期PET-CT可作为疗效判断最有效的指标之一。但因价格昂贵，仅在必要时应用。

2.骨组织计量学检查及骨密度测定
虽然骨组织计量学能够有效地评估单位点的骨丢失程度，但由于其为侵入性操作，且骨受累不均一，而且需熟练的病理学家对结果进行判定，因此其应用受到了限制。双光子X射线吸收光度法（DEXA）进行骨密度测定能够更好地评估患者的总的骨状态。

3.生化指标检查
骨代谢生化指标是近年探索用于骨转移诊断及病情监测的新方法。反映溶骨性骨代谢生化指标有Ⅰ型胶原交联羟基末端肽(ICTP)、Ⅰ型胶原氮端肽（NTX）、Ⅰ型胶原碳端肽(CTX)、骨唾液酸糖蛋白 (BSP)等。反映成骨性骨代谢生化指标：骨特异性碱性磷酸酶（BALP）、总碱性磷酸酶(ALP)、I型前胶原氮端前肽(PINP)等。研究显示，尿NTX等骨代谢标志物对骨转移诊断及病情监测有一定的应用前景,但是目前该类指标尚不能作为骨转移诊断的可靠方法。

三． 多发性骨髓瘤骨病的治疗

（一） 多发性骨髓瘤骨病的治疗原则和目标
1.治疗和预防骨相关事件（SREs）；
2. 缓解疼痛，改善生活质量；
3. 控制肿瘤进展，延长生存期。

（二） 多发性骨髓瘤骨病的治疗手段

标准化规范化的化疗、靶向治疗和双膦酸盐治疗是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础和最重要的部分。通过联合治疗，延缓多发性骨髓瘤的疾病进程和减少新的骨病发生，避免骨质破坏的进一步加重，达到预防和治疗骨病的作用。

1.原发病多发性骨髓瘤的有效治疗（包括规范化的化疗和靶向治疗以及自体造血干细胞移植）是治疗多发性骨髓瘤骨病的基础和最重要的部分。通过有效的化疗和靶向治疗，可以阻断或延缓多发性骨髓瘤疾病的病理进程，避免骨质破坏的进一步加重，达到治疗骨病的作用。

2.针对骨髓瘤骨病的治疗还包括减少骨质破坏、减轻骨痛症状和治疗骨病并发症。

一般治疗：
除非脊柱骨折的急性期，一般不建议患者绝对卧床，应鼓励患者进行适当的活动，但应避免剧烈运动或对抗性运动。

双膦酸盐治疗：
作用原理：双膦酸盐是焦膦酸盐分子的稳定类似物。双膦酸盐可抑制破骨细胞的成熟及在骨损伤部位的聚集，抑制成熟破骨细胞的功能，降低破骨细胞介导的骨重接收，同时抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质。
适应症：专家委员会推荐，对于症状性多发性骨髓瘤患者，不论是否具有骨损害，均应常规应用双膦酸盐治疗；对于孤立性浆细胞瘤、无症状性多发性骨髓瘤及未定性单克隆丙种球蛋白血症（MGUS），可临床使用，尤其是进行临床试验。
疗程：从多发性骨髓瘤骨病确诊后就开始使用，总疗程建议持续2年以上，直至出现明显副作用或患者体力状态出现明显下降。
双膦酸盐的选择：由于双膦酸盐化学结构中与中心碳原子连接的侧链不同，因此双膦酸盐类药物的临床活性和功效亦有所不同。第一代双膦酸盐以氯膦酸二钠为代表；第二代是含氮的双膦酸盐，以帕米膦酸、阿仑膦酸钠为代表；第三代是含氮杂环结构的双膦酸盐，以唑来膦酸为代表。目前在多发性骨髓瘤上研究较多的双膦酸盐主要有氯屈膦酸、帕米膦酸和唑来膦酸等。唑来膦酸由于其特有的含氮杂环结构，使得其在用药方法和疗效上均有优势。常用双膦酸盐的剂量和用法见表1。

临床研究证实唑来膦酸相较帕米膦酸及氯屈膦酸盐等双膦酸盐具有更强的疗效，且使用安全便捷；近期Morgan.GJ公布的大型、多中心临床研究MRC Myeloma IX试验观察到唑来膦酸与化疗药物联用可显著改善无进展生存期及总生存期，更进一步证实了唑来膦酸具有抗肿瘤作用，且唑来膦酸安全性与氯屈瞵酸相似，故专家委员会建议对于多发性骨髓瘤骨病患者，包括骨量减少的患者，应首选唑来膦酸，并应尽早联合抗骨髓瘤治疗以得到最佳疗效。目前已有国内外临床文献报道。硼替佐米+地塞米松+唑来膦酸(BDZ方案)治疗多发性骨髓瘤患者取得良好疗效，且安全性可耐受。临床需要更多的使用经验和进一步的试验数据评估此方案疗效。

安全性管理：双膦酸盐类药物常见副作用包括流感样症状、胃肠道症状（主要是口服制剂）、颌骨坏死、贫血、肾功能异常。其中颌骨坏死和肾脏损害尤其应引起临床医师的重视。

肾功能损害：应用双膦酸盐药物可发生肾功不全不良事件。推荐每次使用双膦酸盐前，以及在用药过程中需要动态监测肾功能，尤其是在每次给药前、后要保持水化状态，建议所有病人均应定期（3~6个月）监测尿蛋白；根据肌酐清除率调整药物剂量，具体剂量调整方案参见产品说明书。

颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）：所有含氮双膦酸盐都存在ONJ的发生风险。文献报告长期使用双膦酸盐治疗的多发性骨髓瘤患者的ONJ发病率为1.8~12.8%，其差异较大，可能与ONJ概念的普及和临床医生的重视程度相关。目前ONJ发病机制未完全阐明。对于ONJ尚无统一的标准化治疗准则。抗生素、口腔清洗剂、暂时停用双膦酸盐和去除松动的坏死骨片对一些患者有一定效果，但广泛使用的坏死组织外科切除或清创术到目前为止证明是无效的，甚至是有害的。近年来，欧美国家采用臭氧治疗获得了良好的临床疗效，Ripamonti C等在35届欧洲肿瘤内科学会(ESMO)提出臭氧治疗ONJ的有效率可达到79%。

局部放疗
对化疗和双膦酸盐治疗后仍无法缓解的顽固性疼痛、椎体不稳、即将发生的病理性骨折和脊髓压迫，可采用局部放疗，可以有效迅速缓解骨病和软组织病变的疼痛。单次放疗（通常是8Gy）的作用与分次放疗作用相仿。对长骨骨折的患者来说，局部放疗可以有效控制疼痛，并有可能促进骨折愈合。
建议：可用于治疗顽固性疼痛、已发生或即将发生的病理性骨折，推荐剂量为8～10Gy/次。

手术治疗
若出现长骨骨折、脊髓压迫或椎体不稳等情况，可能需要矫形外科协助治疗。对发生长骨病理性骨折的患者，可行内固定术。若由于脊椎压缩性骨折引起腰背部持续性疼痛，经化疗、放疗和双膦酸盐等保守治疗后缓解不明显者，可考虑行椎骨成形术或椎体后突成形术。

止痛剂的使用
若患者出现严重疼痛时需选择止痛药物。止痛药的用药剂量应作为临床治疗正式记录的一部分。这些记录可以作为疼痛治疗评估的一个半定量指标。止痛需求的减少往往意味着治疗有效。处方类止痛药的应用应遵照世界卫生组织的“止痛阶梯”原则，但尽量避免使用或要小心使用非甾体类抗炎药，因为它们有肾功能损害及胃肠道刺激等副作用。
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附件:
200951903425711.pdf