Trabectedin (Yondelis)Ecteinascidin-743 注射用曲贝替定-用于治疗转移性或晚期软组织肉瘤
曲贝替定(Trabectedin，强生制药公司)是首个海洋来源抗肿瘤药，为在海鞘中提取的四氢喹啉类生物碱的半合成品。除了可阻滞肿瘤细胞在G1／G2周期的分化外，还可抑制血管内皮细胞生长因子(VEGF)的分泌及VEGF受体(VEGFR)-1的表达。2004年，其在欧、美已被指定为治疗急性淋巴母细胞白血病、软组织肉瘤和卵巢癌的孤儿药。2007年，EMEA正式批准其用于进展型软组织肉瘤的二线治疗
YONDELIS(trabectedin)曲贝替定注射用，为静脉使用
初次批准：2015
作用机制
曲贝替定是一种烷化剂药物结合DNA小沟中鸟嘌呤残基，形成加合物和导致a bending of the DNA螺旋的弯曲趋向大沟。加合物形成激发事件的级联反应可能影响DNA结合蛋白的随后活性，包括有些转录因子，和DNA修复通路，导致细胞周期的扰动和最终细胞死亡。
适应证和用途
YONDELIS是一种烷化剂药物适用为有不可切除或转移脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤患者接受一个以前含蒽环类药物[anthracycline]-方案的治疗。
剂量和给药方法
⑴ 在1.5mg/m2体表面积作为24-小时静脉输注给药，每3周通过一个中央静脉线。
⑵ 预先药物：地塞米松[dexamethasone]20mg IV，每次输注前30分。
剂型和规格
注射用：1mg无菌冰冻干燥粉在一单剂量小瓶
禁忌证
对曲贝替定已知超敏性
警告和注意事项
⑴  中性粒细胞减少败血症：可能发生严重，和致命性，中性粒细胞减少败血症。治疗期间监视嗜中性计数。对2级或更大中性粒细胞减少不给YONDELIS
⑵  横纹肌溶解综合征：可能发生横纹肌溶解综合征；对严重或威胁生命肌酸磷酸激酶水平增加不给YONDELIS
⑶  肝毒性：可能发生肝毒性。监视和如需要时延迟和/或减低剂量
⑷  心肌病变：可能发生严重和致死性心肌病变。有左心功能不全患者不给YONDELIS
⑸  胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告对胎儿潜在风险和使用有效避孕。
不良反应
最常见(≥20%) 不良反应是恶心，疲乏，呕吐，便秘，食欲减退，腹泻，周边水肿，呼吸困难，头痛。最常见(≥5%)3-4级实验室异常是：中性粒细胞减少，增加的ALT，血小板减少，贫血，增加的AST，和增加的肌酸磷酸激酶。
药物相互作用
⑴ CYP3A抑制剂：避免同时强CYP3A抑制剂
⑵ CYP3A诱导剂：避免同时强CYP3A诱导剂
特殊人群中使用
哺乳：建议不哺乳喂养
ALCALOIDI DERIVATI DA PIANTE ED ALTRI PRODOTTI NATURALI
YONDELIS
EV 1FL POLV 1MG
PHARMA MAR Srl
Descrizione prodotto
YONDELIS*EV 1FL POLV 1MG
Principio attivo
TRABECTEDINA
Forma farmaceutica
PREPARAZIONE INIETTABILE
ATC livello 3
ALCALOIDI DERIVATI DA PIANTE ED ALTRI PRODOTTI NATURALI
Tipo prodotto
FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO
Indicazioni terapeutiche
Yondelis è indicato nel trattamento dei pazienti adulti con sarcoma dei tessuti molli in stato avanzato dopo il fallimento della terapia con antracicline e ifosfamide o che non sono idonei a ricevere tali agenti. I dati sull’efficacia si basano soprattutto su pazienti con liposarcoma e leiomiosarcoma.
Yondelis, in associazione con doxorubicina liposomiale pegilata (PLD), è indicato per il trattamento di pazienti con recidiva di cancro ovarico platino–sensibile.
Composizione
Ogni flaconcino di polvere contiene 1 mg di trabectedina.
Un  ml di soluzione ricostituita contiene 0,05 mg di trabectedina.
Eccipienti con effetti noti:
Ogni flaconcino di polvere contiene 8 mg di potassio e 0,4 g di saccarosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Eccipienti
Saccarosio
Potassio diidrogeno fosfato
Acido fosforico (per l’aggiustamento del pH)
Potassio idrossido (per l’aggiustamento del pH)
Controindicazioni
– Ipersensibilità alla trabectedina o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1
– Infezione concomitante grave o non controllata
– Allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6)
– Combinazione con il vaccino della febbre gialla (vedere paragrafo 4.4)
Posologia
Yondelis deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell’uso della chemioterapia. Il suo uso deve essere limitato agli oncologi qualificati o ad altri professionisti del settore sanitario specializzati nella somministrazione di agenti citotossici.
Posologia
Per il trattamento del sarcoma dei tessuti molli, la dose raccomandata è di 1,5 mg/m² di superficie corporea, somministrata in infusione endovenosa nell’arco di 24 ore con un intervallo di tre settimane tra un ciclo e l’altro.
Per il trattamento del cancro ovarico Yondelis va somministrato ogni tre settimane sotto forma di un’infusione di 3 ore ad un dosaggio di 1,1 mg/m², immediatamente dopo la somministrazione di PLD 30 mg/m². Onde ridurre al minimo il rischio di reazioni all’infusione della PLD, la dose iniziale deve essere somministrata ad una velocità non superiore a 1 mg/minuto. Qualora non venga osservata alcuna reazione all’infusione, le successive infusioni di PLD possono essere somministrate nell’arco di 1 ora. (Per informazioni specifiche sulla somministrazione, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto [RCP] della PLD).
Tutti i pazienti devono ricevere corticosteroidi, per esempio 20 mg di desametasone per via endovenosa 30 minuti prima della PLD (in regime di associazione) o di Yondelis (in monoterapia), non solo come profilassi anti-emetica, ma anche perché sembra garantire effetti epatoprotettivi. È possibile la somministrazione di altri farmaci anti–emetici in caso di necessità.
Per consentire il trattamento con Yondelis sono richiesti i seguenti criteri:
– Conta assoluta dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count) ≥ 1.500/mm³
– Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³
– Bilirubina ≤ al limite normale superiore (ULN, Upper Limit of Normal)
– Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 x ULN (considerare gli isoenzimi epatici 5-nucleotidasi o la gamma glutamil transeptidasi (GGT, Gamma glutamyl transpeptidase), qualora l’eventuale innalzamento possa essere di origine ossea).
– Albumina ≥ 25 g/l.
– Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x ULN
– Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min (monoterapia), creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dl (≤ 132,6 mcmol/l) o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (terapia in associazione)
– Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN
– Emoglobina ≥ 9 g/dl
Questi stessi criteri devono essere sempre soddisfatti ogni volta prima di ripetere il trattamento. In caso contrario, si deve ritardare il trattamento anche di 3 settimane fino alla normalizzazione dei criteri.
Si deve eseguire un ulteriore monitoraggio dei parametri ematologici, bilirubina, fosfatasi alcalina, aminotransferasi e CPK ogni settimana durante i primi due cicli di terapia e almeno una volta tra i trattamenti in cicli successivi.
Deve essere somministrata la stessa dose per tutti i cicli di trattamento, a condizione che non venga osservata tossicità di grado 3–4 e che il paziente soddisfi i criteri per il nuovo trattamento.
Aggiustamento della dose durante il trattamento
Prima di ripetere il trattamento, i pazienti devono soddisfare i requisiti definiti in precedenza. Qualora tra un ciclo e l’altro in qualsiasi momento si verificasse uno degli eventi seguenti, la dose deve essere ridotta di un livello, secondo la tabella 1 riportata di seguito, per i cicli successivi:
– Neutropenia < 500/mm³ che dura per più di 5 giorni oppure associata a febbre o infezione
– Trombocitopenia < 25.000/mm³
– Aumento della bilirubina > ULN e/o della fosfatasi alcalina > 2,5 x ULN
– Aumento delle aminotransferasi (AST o ALT) > 2,5 x ULN (monoterapia) o > 5 x ULN (terapia in associazione), che non si sono ancora normalizzate dopo 21 giorni
– Eventuali altre reazioni avverse di grado 3 o 4 (come nausea, vomito, affaticamento)
Qualora una dose sia stata ridotta a causa di sintomi di tossicità, non si raccomanda l’aumento della dose nei cicli successivi. Se uno di questi fenomeni di tossicità riappare in uno dei cicli successivi in un paziente con evidenti benefici clinici, è possibile ridurre ulteriormente la dose (vedere di seguito). In caso di tossicità ematologica, si possono somministrare fattori stimolanti la colonia (CSF) secondo la prassi standard locale.
Tabella 1 Tabella per la modifica del dosaggio di Yondelis (in monoterapia per il sarcoma dei tessuti molli (STS, soft tissue sarcoma) o in associazione per il cancro ovarico) e della PLD
Per informazioni più dettagliate sull’aggiustamento della dose, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) della PLD.
Nel caso siano necessarie ulteriori riduzioni di dose, si deve considerare la possibilità di sospendere il trattamento.
Durata del trattamento
Negli studi clinici, non sono stati fissati limiti predefiniti al numero di cicli di somministrazione. Il trattamento è continuato finché venivano osservati benefici clinici. Yondelis è stato somministrato per 6 o più cicli nel 29,5% e nel 52% dei pazienti trattati con la dose e il programma proposto per la monoterapia e per la terapia in associazione rispettivamente. I regimi in monoterapia e in associazione sono stati utilizzati fino a 38 e 21 cicli rispettivamente. Non è stato osservato alcun sintomo di tossicità cumulativa nei pazienti trattati con cicli multipli.
Popolazione pediatrica
Yondelis non deve essere usato in bambini con sarcomi pediatrici di età inferiore a 18 anni a causa di dubbi sull’efficacia (vedere paragrafo 5.1 per i risultati dello studio sul sarcoma pediatrico)
Pazienti anziani
Non sono stati eseguiti studi specifici in pazienti anziani. Complessivamente il 20% dei 1.164 pazienti nell’analisi integrata sulla sicurezza delle sperimentazioni cliniche con monoterapia aveva più di 65 anni. Delle 333 pazienti con cancro ovarico, trattate con trabectedina associata alla PLD, il 24% aveva più di 65 anni ed il 6% aveva più di 75 anni. In questa popolazione di pazienti non è stata riscontrata alcuna differenza rilevante nel profilo di sicurezza. Sembra che la clearance plasmatica e il volume di distribuzione della trabectedina non vengano influenzati dall’età, pertanto aggiustamenti della dose basati unicamente su criteri relativi all’età non sono normalmente raccomandati.
Pazienti con compromissione epatica
Non sono stati condotti studi con il regime proposto in pazienti con disfunzione epatica, di conseguenza non sono disponibili dati per raccomandare una dose di partenza inferiore nei pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, in tali pazienti si consigliano precauzioni particolari e potrebbero essere necessarie regolazioni della dose dal momento che viene probabilmente aumentata l’esposizione sistemica, come anche il rischio di epatotossicità. I pazienti con elevati livelli di bilirubina non devono essere trattati con Yondelis (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con compromissione renale
Non sono stati condotti studi che hanno incluso pazienti con grave insufficienza renale (clearance creatinina < 30 ml/min per la monoterapia, e < 60 ml/min per il regime in associazione), pertanto Yondelis non deve essere utilizzato in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.4). Considerando le caratteristiche farmacocinetiche della trabectedina (vedere paragrafo 5.2), non sono richiesti aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione renale lieve o moderata.
Modo di somministrazione
Si raccomanda fortemente la somministrazione endovena mediante una linea venosa centrale (vedere paragrafo 6.6).
Per le istruzioni sulla ricostituzione e la diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Avvertenze e precauzioni
Compromissione epatica
Per iniziare il trattamento con Yondelis, i pazienti devono soddisfare i criteri specifici relativi ai parametri di funzionalità epatica. Dal momento che l’esposizione sistemica alla trabectedina viene probabilmente aumentata in presenza di alterazioni epatiche con il conseguente aumento del rischio di epatotossicità, i pazienti con patologie del fegato clinicamente rilevanti, quali l’epatite cronica attiva, devono essere strettamente monitorati e, se necessario, la dose deve essere regolata. I pazienti con bilirubina elevata non devono essere trattati con trabectedina (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione renale
La clearance della creatinina deve essere monitorata prima e durante il trattamento. Non utilizzare Yondelis con regimi in monoterapia ed in associazione in pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min e < 60 ml/min rispettivamente (vedere paragrafo 4.2).
Neutropenia e trombocitopenia
Neutropenia e trombocitopenia di grado 3 o 4 associate alla terapia con Yondelis sono state riportate molto comunemente. Si deve eseguire un esame emocromocitometrico completo con conta differenziale e piastrinica al basale, una volta alla settimana per i primi due cicli e quindi una volta tra i cicli (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che sviluppano febbre devono prontamente richiamare l’attenzione del medico. In tal caso, una terapia attiva di supporto deve essere iniziata immediatamente.
Yondelis non deve essere somministrato a pazienti con conte dei neutrofili < 1.500 cellule/mm³ e conte piastriniche < 100.000 cellule/mm³ al basale. In caso di sviluppo di neutropenia severa (ANC < 500 cellule/mm³) di durata superiore a 5 giorni o associata a febbre o a infezione, si raccomanda una riduzione del dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Nausea e vomito
Si deve somministrare a tutti i pazienti una profilassi anti–emetica con corticosteroidi quali desametasone (vedere paragrafo 4.2).
Rabdomiolisi e aumenti notevoli della CPK (> 5 x ULN)
Non utilizzare la trabectedina in pazienti con CPK > 2,5 x ULN (vedere paragrafo 4.2). La rabdomiolisi è stata riportata non comunemente, generalmente in associazione con mielotossicità, gravi anomalie dei test di funzionalità epatica e/o insufficienza renale o multiorganica. Pertanto, la CPK deve essere strettamente monitorata ogni qual volta un paziente manifesti eventuali sintomi di tali tossicità o debolezza o dolore muscolare. In caso di rabdomiolisi, si devono stabilire prontamente misure di supporto quali idratazione parenterale, alcalinizzazione delle urine e dialisi, come indicato. Sospendere il trattamento con Yondelis fino al completo recupero del paziente.
Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a rabdomiolisi (ad es. statine), vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di rabdomiolisi potrebbe aumentare.
Anomalie dei test di funzionalità epatica (LFT, Liver Function Test)
In numerosi pazienti sono stati riportati incrementi acuti reversibili di aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT). Yondelis non deve essere utilizzato nei pazienti con elevati livelli di bilirubina. Per i pazienti con incrementi di AST, ALT e fosfatasi alcalina tra un ciclo e l’altro potrebbe essere necessario ridurre la dose (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni in sede di iniezione
Si raccomanda fortemente l’uso di un accesso venoso centrale (vedere paragrafo 4.2). I pazienti potrebbero sviluppare una reazione potenzialmente grave nel sito di iniezione se la trabectedina viene somministrata attraverso una linea venosa periferica.
Lo stravaso di trabectedina può provocare necrosi tissutale che richiede debridement. Non esiste un antidoto specifico per lo stravaso di trabectedina. Lo stravaso del medicinale deve essere trattato secondo la pratica standard locale.
Altre
Evitare la co-somministrazione di Yondelis con potenti inibitori dell’enzima CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5). Qualora non fosse possibile, è necessario uno stretto monitoraggio delle tossicità e devono essere prese in considerazione riduzioni delle dosi di trabectedina.
Prestare attenzione se prodotti medicinali associati a epatotossicità vengono somministrati in concomitanza con la trabectedina, in quanto il rischio di epatotossicità potrebbe aumentare.
L’uso concomitante della trabectedina con la fenitoina potrebbe ridurre l’assorbimento della fenitoina stessa, portando a un’esacerbazione delle convulsioni. Non si raccomanda la combinazione della trabectedina con la fenitoina o con i vaccini vivi attenuati, mentre è specificamente controindicata la combinazione con il vaccino per la febbre gialla (vedere paragrafo 4.3).
L’uso concomitante della trabectedina con l’alcol deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un’eventuale inizio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Gli uomini in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.6).
Questo medicinale contiene potassio, meno di 1 mmol (39 mg) per flaconcino; in pratica è essenzialmente "privo di potassio".
Per informazioni più dettagliate circa le Avvertenze e le precauzioni, vedere anche il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto della PLD.
Interazioni
Effetti di altre sostanze sulla trabectedina
Non sono stati effettuati studi di interazione in vivo. Poiché la trabectedina viene metabolizzata principalmente dal CYP3A4, la co–somministrazione di sostanze che inibiscono tale isoenzima, quali ketoconazolo, fluconazolo, ritonavir, claritromicina o aprepitant, potrebbe ridurre il metabolismo e aumentare le concentrazioni di trabectedina. Se tali combinazioni risultano necessarie, si richiede uno stretto monitoraggio delle tossicità (vedere paragrafo 4.4). Ugualmente la co-somministrazione di potenti induttori di tale enzima (rifampicina, fenobarbitale, Erba di San Giovanni o Iperico) può ridurre l’esposizione sistemica alla trabectedina.
Il consumo di alcol deve essere evitato durante il trattamento con la trabectedina a causa della epatotossicità del prodotto medicinale (vedere paragrafo 4.4).
Dati preclinici hanno dimostrato che la trabectedina è un substrato della P-gp. La concomitante somministrazione di inibitori della P–gp, ad es. ciclosporina e verapamil, può alterare la distribuzione e/o l’eliminazione della trabectedina. La rilevanza di questa interazione, come ad esempio la tossicità per il sistema nervoso centrale (CNS, central nervous system), non è stata stabilita. In tali situazioni si deve procedere con cautela.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Se non altrimenti specificato, il seguente profilo di sicurezza di Yondelis si basa sulla valutazione nelle sperimentazioni cliniche eseguite su pazienti trattati con i regimi di trattamento raccomandati per entrambe le indicazioni.
Ci si attende che la maggior parte dei pazienti presenterà reazioni avverse di qualunque grado (il 91% in monoterapia ed il 99% in terapia associata) e meno di un terzo presenterà reazioni avverse gravi di grado 3 o 4 di gravità (il 10% in monoterapia ed il 25% in terapia associata). Le reazioni avverse più comuni, considerando qualsiasi grado di gravità, sono state neutropenia, nausea, vomito, aumento delle AST/ALT, anemia, affaticamento, trombocitopenia, anoressia e diarrea.
Reazioni avverse fatali si sono verificate nell’1,9% e nello 0,9% dei pazienti trattati rispettivamente con il regime in monoterapia e in associazione. Sono spesso state il risultato di una combinazione di eventi inclusi pancitopenia, neutropenia febbrile, alcune di loro con sepsi, coinvolgimento epatico, insufficienza renale o multiorganica e rabdomiolisi.
Tabella delle reazioni avverse
Le frequenze delle reazioni avverse riportate qui di seguito vengono classificate come molto comuni (≥ 1/10), comuni (da ≥ 1/100, < 1/10) e non comuni (da ≥ 1/1.000, < 1/100).
La tabella qui di seguito visualizza le reazioni avverse riportate in ≥ 1% dei pazienti trattati con il regime raccomandato per il sarcoma dei tessuti molli (1,5 mg/m² in un’infusione della durata di 24 ore, una volta ogni 3 settimane) in base alla classificazione standard per sistemi e organi MedDRA (MedDRA, Medical Dictionary for Regulatory Activities, Dizionario Medico per le attività Regolatorie). Per fornire le frequenze sono stati utilizzati sia le reazioni avverse sia i valori degli esami di laboratorio. All’interno di ogni gruppo di frequenza, gli effetti indesiderabili sono presentati in ordine di gravità decrescente.
* Valori ricavati dai dati di laboratorio
Le seguenti reazioni sono state segnalate con una frequenza inferiore al 5% nel gruppo con somministrazione del farmaco in associazione, ma sono state riportate per la loro rilevanza clinica: infezione neutropenica (< 1%), sepsi neutropenica (< 1%), pancitopenia (1,8%), insufficienza del midollo osseo (1,5%), granulocitopenia (1,5%), disidratazione, insonnia, neuropatia sensoria periferica, sincope, disfunzione del ventricolo sinistro (< 1%), embolia polmonare (1,2%), edema polmonare (< 1%), tosse, epatotossicità (< 1%), aumento della gamma–glutamil transferasi, aumento della bilirubina coniugata, dolore muscoloscheletrico, mialgia, aumento della creatinina ematica, edema/edema periferico, reazioni al sito di inserimento del catetere.
Nel gruppo trattato con Yondelis+PLD, i pazienti non di razza bianca (principalmente asiatici) hanno presentato un’incidenza maggiore di reazioni avverse di grado 3 o 4 (96% vs 87%), e di reazioni avverse gravi (44% vs 23% di ogni grado) rispetto ai soggetti di razza bianca. Le differenze sono state osservate principalmente per quanto riguarda la neutropenia (93% vs 66%), l’anemia (37% vs 14%) e la trombocitopenia (41% vs 19%). Tuttavia, l’incidenza di complicazioni cliniche associate a tossicità ematologica, quali gravi infezioni o emorragie, oppure quelle ad esito fatale o che hanno richiesto la sospensione del trattamento è stata simile in entrambi i sottogruppi.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse più frequenti
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia:
La neutropenia rappresenta la più comune tossicità ematologica. Essa ha seguito uno schema prevedibile di rapida insorgenza e reversibilità, ed è stata raramente associata a febbre o infezione. Il livello minimo di neutropenia è stato osservato mediamente dopo 15 giorni e si è risolto entro una settimana. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha mostrato che si è verificata una neutropenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 19% e l’8% dei cicli. In tale popolazione una neutropenia febbrile si è verificata nel 2% dei pazienti e in < 1% dei cicli.
Trombocitopenia:
Episodi di sanguinamento associati alla trombocitopenia si sono verificati in < 1% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia. L’analisi per ciclo eseguita in questi pazienti ha dimostrato che si è verificata una trombocitopenia di grado 3 e 4 rispettivamente in circa il 3% e < 1% dei cicli.
Anemia:
Anemia si è verificata nel 93% e nel 94% dei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia e in associazione rispettivamente. Le percentuali dei pazienti anemici al basale erano rispettivamente del 46% e del 35%. L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un’anemia di grado 3 e 4 si è verificata rispettivamente in circa il 3% e l’1% dei cicli.
Patologie epatobiliari
Aumento di AST/ALT:
Il tempo medio per raggiungere i valori di picco è stato di 5 giorni sia per AST sia per ALT. La maggior parte dei valori è diminuita al grado 1 o si è risolta al giorno 14–15 (vedere paragrafo 4.4). L’analisi per ciclo eseguita nei pazienti trattati secondo il regime in monoterapia ha dimostrato che un innalzamento di grado 3 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nel 12% e 20% dei cicli. L’innalzamento di grado 4 di AST e ALT si è verificato rispettivamente nell’1% e 2% dei cicli. La maggior parte degli innalzamenti delle transaminasi è migliorata al grado 1 o ai livelli pre–ritrattamento entro 15 giorni e meno del 2% dei cicli ha presentato tempi di recupero superiori a 25 giorni. Gli aumenti di ALT e AST non hanno seguito un modello cumulativo ma hanno mostrato una tendenza verso innalzamenti meno gravi nel tempo.
Iperbilirubinemia:
La bilirubina ha raggiunto il picco circa una settimana dopo l’insorgenza e si è risolta circa due settimane dopo questa.
Test di funzionalità epatica a indicazione di una tossicità grave (secondo il criterio di Hy) e manifestazioni cliniche di gravi lesioni epatiche sono state non comuni, con un’incidenza inferiore all’1% di segni e sintomi individuali tra cui itterizia, epatomegalia o dolore al fegato. Mortalità in presenza di lesioni epatiche si è verificata in meno dell’1% dei pazienti con entrambi i regimi.
Altre reazioni avverse
Innalzamenti della CPK e rabdomiolisi : Innalzamenti della CPK di qualsiasi grado sono stati osservati nel 23–26% dei pazienti con entrambi i regimi. Aumenti della CPK in associazione con rabdomiolisi sono stati riportati in meno dell’1% dei pazienti.
Alopecia : Alopecia è stata riportata in circa il 3% dei pazienti trattati con il regime in monoterapia e, di questi, la maggioranza è stata un’alopecia di grado 1.
Esperienza post–marketing
Durante la sorveglianza post–marketing sono stati segnalati alcuni casi di stravaso di trabectedina con conseguente necrosi tissutale che ha richiesto debridement (asportazione del tessuto necrotico) (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati clinici sufficienti sulla somministrazione in corso di gravidanza. Tuttavia, in base al suo meccanismo di azione noto, la trabectedina potrebbe provocare gravi difetti congeniti se somministrata durante la gravidanza. La trabectedina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. Qualora venisse utilizzata durante la gravidanza, la paziente dovrà essere informata del rischio potenziale per il feto (vedere paragrafo 5.3) e quindi monitorata con attenzione. Se la trabectedina viene utilizzata al termine della gravidanza, si devono monitorare attentamente le potenziali reazioni avverse nei nascituri.
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 3 mesi successivi al trattamento, ed informare immediatamente il medico che le ha in terapia di un’eventuale inizio di gravidanza (vedere paragrafo 5.3).
Nel caso di un’eventuale inizio di gravidanza durante il trattamento deve essere considerata la possibilità di una consulenza genetica.
Allattamento
Non è noto se la trabectedina venga escreta nel latte umano. L’escrezione della trabectedina nel latte non è stata studiata negli animali. L’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento e nei 3 mesi successivi (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Gli uomini in età fertile devono attuare procedure di contraccezione efficaci durante il trattamento e nei 5 mesi successivi al trattamento (vedere paragrafo 4.4).
La trabectedina può avere effetti genotossici. Valutare l’eventuale conservazione di ovuli o sperma prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile dovuta alla terapia con Yondelis.
Una consulenza genetica viene anche raccomandata per tutti i pazienti che desiderano avere un bambino dopo la terapia.
Conservazione
Conservare in frigorifero (2° C – 8° C).