部份中文氯马昔巴特处方资料（仅供参考）
商品名：Livmarli Lösung zum Einnehmen
英文名：maralixibat
中文名：氯马昔巴特口服溶液
生产商：Mirum Pharmaceuticals
药品简介
2024年07月08日，欧盟委员会已授予Livmarli(maralixibat)口服溶液，用于治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC）适用于3个月及以上的患者。
Livmarli(maralixibat)是一种口服、每日1次的回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，经美国食品和药物管理局批准用于治疗3个月及3岁以下的Alagille综合征（AGS）患者的胆汁淤积性瘙痒症。年龄较大，以及五岁及以上患有进行性家族性肝内胆汁淤积 (PFIC) 的患者。
进行性家族性肝内胆汁淤积 (Progressive familial intrahepatic cholestasis ，PFIC) 是一种罕见的遗传性疾病，会导致进行性肝病，通常导致肝衰竭。患有PFIC的人，肝细胞分泌胆汁的能力较差。由此产生的胆汁积聚会导致受影响个体出现肝脏疾病。PFIC的体征和症状通常始于婴儿期。患者会出现严重瘙痒、黄疸、无法按预期速度生长（无法生长）以及肝脏功能日益丧失（肝功能衰竭）。
作用机制
Maralixibat是一种可逆、有效和选择性的回肠胆汁酸转运蛋白（IBAT）抑制剂，吸收最少。Maralixibat通过减少胆汁酸的摄取并增加其通过结肠的消除，降低血清中胆汁酸的浓度，在回肠远端局部起作用。
适应症
Livmarli适用于治疗2个月及以上Alagille综合征（ALGS）患者的胆汁淤积性瘙痒。
用法与用量
Livmarli治疗应在有胆汁淤积性肝病患者管理经验的医生的监督下开始。
剂量
推荐的目标剂量为380μg/kg，每日一次。起始剂量为190μg/kg，每日一次，一周后应增至380μg/kg。表1显示了每种药物范围的给药剂量，以毫升溶液表示。如果耐受性差，可以考虑将剂量从380μg/kg/天减少到190μg/kg/日或停止治疗。如果耐受，可以尝试进一步增加预期剂量。体重超过70kg的患者的最大推荐日剂量为3mL（28.5mg）。
基于患者体重的单次剂量（见原说明资料）
患者体重（公斤）        从第1天到第7天                从第8天开始
                  （190微克/千克，每日一次）     （380微克/千克，每日一次）
             每日单次给药       口服注射器     每日单次给药      口服注射器
             体积（毫升）       容量（毫升）   体积（毫升）      容量（毫升）
5-6             0,1                                 0,2
7-9             0,15                                0,3              0,5
10-12           0,3                0,5              0,45
13-15           0,3                                 0,6
16-19           0,35                                0,7               1
20-24           0,45                                0,9
30-34           0,6                                 1,25
35-39           0,7                 1               1,5
40-49           0,9                                 1,75
50-59           1                                   2,25
60-69           1,25                3               2,5               3
70或以上        1,5                                 3
对于连续每天服用马拉利西巴特3个月后仍无法确定疗效的患者，应考虑替代治疗。
食用剂量
如果错过了一剂，但可以在正常时间的12小时内服用，则应尽快服用。如果错过给药后超过12小时，则应跳过给药，并在第二天恢复原始给药方案。
特殊人群
肾损害
Maralixibat尚未在需要血液透析的肾功能损害或终末期肾病（ESRD）患者中进行研究。然而，由于血浆浓度很低，肾排泄量可以忽略不计，因此这些患者不需要调整剂量。
肝损伤
Maralixibat尚未在肝损伤患者中得到充分研究。由于吸收量很小，肝损伤患者不需要调整剂量。然而，建议对患有晚期肝损伤或进展为失代偿的患者进行仔细监测。
儿科人群
Livmarli对2个月以下儿童的安全性和有效性尚未确定。没有可用数据。
给药方法
Livmarli由患者或护理人员在早上（最多30分钟）或用餐前使用注射器口服给药。
尚未研究在给药前将Livmarli口服液直接与食物或饮料混合使用，应避免使用。
每瓶Livmarli均配有三个不同的口服注射器（0.5mL、1mL和3mL）。
表1显示了每个体重范围的口服注射器的正确尺寸。
禁忌症
对活性成分或列出的任何成分过敏。
有效期
30个月。
首次开业后
首次打开瓶子后，药物应存放在30°C以下，并在100天内使用。在此期间之后，如果瓶子没有空，也应将其连同内容物一起丢弃。
储存特别注意事项
这种药品不需要任何特殊的储存温度。请存放在原始包装中，以防光照。
首次打开后的储存条件。
容器的性质和内容物
30mL琥珀色PET瓶，带预组装的LDPE适配器和带密封的HDPE儿童防护盖，含30mL口服溶液。
包装：
每包包含一个30毫升的瓶子，与三个注射器包装在一起，用于可重复使用的口服给药（0.5mL、1mL和3mL），刻度如下：
•带白色柱塞杆的0.5mL聚丙烯注射器：每增加0.1mL的数量，每增加0.05 mL的大凹口，每增加0.01mL的小凹口；
•1 mL带白色柱塞杆的聚丙烯注射器：每增加0.1mL的数量；
•带白色柱塞杆的3mL聚丙烯注射器：每增加0.5mL的数量，在0.5mL和3mL之间每增加0.25 mL的阶段。

请参阅随附的LIVMARLI完整处方信息。
https://mirumpharma.com/wp-content/uploads/2023/12/LIVMARLI_RCP_SmPC.pdf
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Livmarli 9,5mg/ml Lösung zum Einnehmen 30ml N2
Mirum Pharmaceuticals International B.V.
WIRKSTOFF
Maralixibat
MARKTEINFÜHRUNG (D)
01/2023
Livmarli 9,5mg/mlLösung zum Einnehmen
Indikationen
Livmarli ist zugelassen zur Behandlung von Patienten ab zwei Monaten mit Alagille-Syndrom (ALGS) und cholestatischem Juckreiz.
Livmarli ist außerdem zugelassen zur Behandlung der progressiven familiären intrahepatischen Cholestase (PFIC) bei Patienten ab drei Monaten.
Wirkmechanismus
Nach oraler Einnahme wird Maralixibat nahezu nicht resorbiert. Es hemmt im distalen Ileum lokal den Gallensäuretransporter IBAT (Ileal Bile Acid Transporter), über den normalerweise ein Großteil der Galle rückresorbiert wird. In der Folge werden Gallensäuren vermehrt mit den Fäzes ausgeschieden und ihre Konzentration im Serum sinkt.
Anwendungsweise und -hinweise
Die empfohlene Zieldosis zur Behandlung der ALGS beträgt 380 µg Maralixibat pro kg Körpergewicht (KG) einmal täglich. Die Anfangsdosis von einmal täglich 190 µg/kg KG sollte nach einer Woche auf die Zieldosis erhöht werden. Bei schlechter Verträglichkeit kann die Dosis erneut halbiert oder die Behandlung unterbrochen werden. Für Patienten über 70 kg beträgt die maximale Tagesdosis 28,5 mg (3 ml Lösung). Jeder Packung Livmarli liegen drei Applikationsspritzen (0,5 ml, 1 ml, 3 ml) bei, sodass auch die Dosierung von kleinen Volumina bei Säuglingen korrekt möglich ist.
Die Anfangsdosis zur Behandlung der PFIC beträgt einmal täglich 285 μg/kg KG. Die Dosis kann nach ein bis Wochen auf zweimal täglich (morgens und abends) 285 μg/kg erhöht werden. Falls klinisch angezeigt, kann die Dosis nach ein bis zwei Wochen je nach Verträglichkeit auf zweimal täglich 570 μg/kg KG gesteigert werden. Bei schlechter Verträglichkeit sollte eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung der Behandlung erwogen werden. Je nach Verträglichkeit kann eine erneute Dosiseskalation versucht werden. Das maximale Tagesdosisvolumen für Patienten über 50 kg beträgt 6 ml (57 mg).
Die Einnahme sollte am Morgen bis zu 30 Minuten vor dem oder zum Frühstück erfolgen. Die Lösung sollte dabei nicht in die Nahrung oder ein Getränk eingemischt werden, da dies nicht untersucht wurde. Eine vergessene Dosis sollte innerhalb von zwölf Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt nachgeholt werden; danach sollte sie ausgelassen und die Einnahme zum nächsten geplanten Zeitpunkt fortgesetzt werden.
Gallensäuren sind wichtig für die Resorption von fettlöslichen Vitaminen. Vor und während der Therapie mit Maralixibat sollten daher die Konzentrationen der fettlöslichen Vitamine A, D und E sowie der INR-Wert überwacht werden. Ebenfalls regelmäßig kontrolliert werden sollte die Leberfunktion.
Wichtige Wechselwirkungen
Maralixibat hemmt den organischen Anionentransporter OATP2B1, weshalb die Aufnahme von Substraten dieses Transportproteins beeinträchtigt sein kann. Gegebenenfalls sollte die Wirkung von OATP2B1-Substraten überwacht werden. Zu diesen gehören zum Beispiel Fluvastatin oder Rosuvastatin.
Die gleichzeitige Anwendung von Substraten des Cytochroms CYP3A4 und Maralixibat sollte mit Vorsicht erfolgen, da Maralixibat CYP3A4 hemmt und so die Plasmakonzentrationen der entsprechenden Substrate ansteigen können. Zu diesen gehören zum Beispiel Midazolam und Simvastatin.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen in Studien zu Maralixibat waren Durchfall (36 Prozent der Behandelten) und Bauchschmerzen (29,1 Prozent). Bei Durchfall sind die Patienten auf eine mögliche Dehydratation zu überwachen und entsprechend zu behandeln.
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Livmarli ist kontraindiziert bei Patienten mit PFIC und stark eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion, da bei ihnen ein  potenziellen Toxizitätsrisiko aufgrund des sonstigen Bestandteils Propylenglycol besteht.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Wirksamkeit und Sicherheit von Maralixibat wurden in einer 48-wöchigen Studie mit 31 pädiatrischen ALGS-Patienten mit Cholestase und Pruritus gezeigt. Die Teilnehmer waren zwischen einem und 15 Jahre alt (median fünf Jahre) und die Mehrheit von ihnen (90,3 Prozent) erhielt wenigstens ein Arzneimittel gegen Juckreiz (74,2 Prozent Rifampicin und 80,6 Prozent Ursodesoxycholsäure). Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel während der Studie war erlaubt.
Die Studie hatte eine 18-wöchige offene Run-In-Phase, während der alle Probanden mit Maralixibat behandelt wurden (zunächst Dosiseskalation über fünf Wochen, dann 380 µg/kg KG täglich). An der anschließenden vierwöchigen, doppelblinden, randomisierten Absetzphase nahmen noch 29 Patienten teil. Sie erhielten in dieser Phase entweder weiter Maralixibat (13 Patienten) oder Placebo (16 Patienten). Während der letzten Phase der Studie, einer offenen Verlängerung, erhielten wieder alle Teilnehmer Maralixibat.
Zu Beginn der Studie betrug die Konzentration der Serum-Gallensäure (sBA) im Mittel 280 µmol/l. Dieser Wert war bei den Patienten, die durchgehend Maralixibat erhielten, um 88 beziehungsweise 96 µmol/l in Woche 18 beziehungsweise Woche 48 gesunken. In der Placebogruppe gab es in der Absetzphase einen im Vergleich zur Verumgruppe signifikanten Wiederanstieg der sBA; wurde die Behandlung mit Maralixibat wieder aufgenommen, sanken die sBA auf die zuvor unter Maralixibat gemessenen Werte.
Der Schweregrad des Juckreizes wurde anhand des Itch Reported Outcome Observer (ItchRO[Obs]) von den Betreuungspersonen der Patienten beurteilt. Auf dieser Skala bedeutet 0 kein Juckreiz und 4 sehr starker Juckreiz; als klinisch bedeutsame gelten Veränderungen von ≥ 1,0 Punkten. Zu Baseline betrug der mittlere ItchRO(Obs)-Score 2,9. Unter Maralixibat zeigte sich eine Reduktion um 1,7 beziehungsweise 1,6 Punkte in Woche 18 beziehungsweise Woche 48. Erwartungsgemäß blieb die Juckreiz-Reduktion in der Absetzphase bei Patienten, die weiter mit Maralixibat behandelt wurden, bestehen, während der Score in der Placebogruppe wieder auf die Baseline-Werte anstieg. Wurden die Patienten der Placebogruppe anschließend wieder mit Maralixibat behandelt, besserte sich auch der Juckreiz wieder.
Hintergrundinfos
Das Alagille-Syndrom (ALGS) ist eine nach dem Erstbeschreiber, dem französischen Kinderarzt Daniel Alagille (1925 bis 2005), benannte genetische Erkrankung, an der etwa eines von 70.000 bis 100.000 Neugeborenen leidet. Infolge von bestimmten Mutationen in den Genen JAG1 oder NOTCH2 sind einzelne Differenzierungsproteine defekt und es kommt zu Fehlbildungen von Organen wie Herz, Niere oder Augen. In der Leber sind bei Patienten mit ALGS meist die Gallengänge verkümmert, sodass sich die Gallenflüssigkeit zurückstaut (Cholestase). Dies kann starken Juckreiz verursachen.
Besonderheiten
Bei der Lagerung von Livmarli sind keine besonderen Temperaturbedingungen zu berücksichtigen. Die Flasche muss jedoch in der Originalverpackung aufbewahrt werden, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach Anbruch der Flasche muss Livmarli bei Temperaturen nicht über 30 °C aufbewahrt und innerhalb von 130 Tagen verwendet werden. Etwaige Reste sind danach zu verwerfen.
Livmarli ist verschreibungspflichtig.