2012年10月26日美国食品和药品监督管理局批准Synribo(omacetaxine mepesuccinate)治疗有慢性粒性白血病(CML)，一种血压和骨髓疾病成年。
按照美国国立卫生研究院估计20125,430人将被诊断为CML。Synribo意向用于至少用两种来自一类被称为酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，也被用于治疗CML，后其癌症进展的患者。
Synribo阻断某些促进癌细胞发展蛋白。被皮下注射每天2次共连续14天跨越28-天疗程直至白细胞计数正常(血液学反应)。然后Synribo被给予每天2次共连续7天跨越28-天疗程只要患者继续从治疗在临床上获益。
2012年9月4日，美国FDA批准Bosulif(bosutinib)治疗对其他治疗耐药或不能耐受的慢些，加速或母细胞相Philadelphia染色体阳性CML患者。
Synribo是在美国FDA加速批准计划下被批准的，这个计划允许监督管理局根据临床数据显示药物对一个替代性终点有理由可能预测对患者有效益而临床批准一个药物治疗一种严重疾病。这个计划更早提供患者有前途新药而公司进行附加临床研究验证使用该药物的临床效益和安全。Synribo还接受FDA的孤儿(罕见)药物指定因为意向治疗一种罕见疾病或条件。
用一个合并患者队列其在既往用两种或以上激酶抑制剂治疗后癌症进展评价Synribo的有效性。所有参与者用Synribo治疗。
通过发现大多数CML患者中减低表达Philadelphia染色体遗传突变细胞的百分率证实在慢性相CML中药物有效性。14/76例患者(18.4 %t)实现平均减低时间3.5个月。中位减低长度为12.5个月。
在加速相CML，通过经历正常化白细胞计数或没有白血病证据(重大血液学反应，或MaHR)患者数测定Synribo的有效性。结果显示5/35例患者(14.3 %)在平均2.3个月实现重大血液学反应。在这些患者中位MaHR时间为4.7个月。
临床研究期间最常报道副作用包括血中低水平血小板 (血小板减少)，低红细胞计数(贫血)，感染斗争白细胞减低(中性粒细胞减低)可能导致感染和发热(发热性中性粒细胞减低)，腹泻，恶心，软弱和疲乏，注射部位反应，和血中淋巴细胞数减低(淋巴细胞减少)。
Synribo由位在滨州 Teva Pharmaceuticals的Frazer上市，Bosulif由位于纽约市Pfizer上市。

批准日期：10月 26，2012；公司：Teva Pharmaceuticals
FDA药物评价和研究中心的血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur，M.D.说：“今天的批准为FDA批准的其他CML的慢些或加速期药物对耐药或不能耐受的患者提供一种新治疗选择，”“Synribo是在过去两个月被批准治疗CML的第二个药物。”
Synribo是在美国FDA加速批准计划下被批准的，这个计划允许监督管理局根据临床数据显示药物对一个替代性终点有理由可能预测对患者有效益而临床批准一个药物治疗一种严重疾病。这个计划更早提供患者有前途新药而公司进行附加临床研究验证使用该药物的临床效益和安全。Synribo还接受FDA的孤儿(罕见)药物指定因为意向治疗一种罕见疾病或条件。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/203585lbl.pdf
注射用SYNRIBO™(omacetaxine mepesuccinate)，为皮下使用
美国初次批准：2012
 
适应症和用途
注射用SYNRIBO适用于为治疗有慢性或加速期慢性粒性白血病(CML)与对两种或更多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药性和/或不能耐受的成年患者。这个适应症是根据反应率。没有试验证明用SYNRIBO改善疾病相关症状或增加生存。(1)

剂型和给药方法
● 诱导剂量：1.25 mg/m2通过皮下注射给药每天2次共28-天疗程的连续14天。(2.1)
● 维持剂量：1.25 mg/m2通过皮下注射给药每天2次共28-天疗程的连续7天。(2.2)
● 对毒性需要调整剂量。(2.3)

剂型和规格
单次使用小瓶含3.5 mg的omacetaxine mepesuccinate为冻干粉。(3)

禁忌症
无。

警告和注意事项¬
● 骨髓抑制：严重和致死性血小板减少，中性粒细胞减低和贫血。频繁监视血液学参数。(2.3，5.1)
● 出血：严重血小板减少和出血风险增加。致命性脑出血和严重，非致命性胃肠道出血。(5.1，5.2)
● 高血糖：葡萄糖不能耐受和高血糖包括高渗性非酮性高血糖。(5.3)
● 胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。建议有生育能力妇女避免妊娠。(5.4，8.1)

不良反应
CML-慢性期和加速期：最常见不良反应(频数 ≥20%)：血小板减少，贫血，中性粒细胞减低，腹泻，恶心，疲乏，虚弱，注射部位反应，发热，感染，淋巴细胞减少。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Teva Pharmaceutical USA，Inc.电话1-800-896-5855或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

完整处方资料

1 适应症和用途
SYNRIBO适用于治疗对两种或更多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)耐药和/或不能耐受慢性或加速期慢性粒性白血病(CML)成年患者。这个适应症是根据反应率。没有用SYNRIBO试验验证疾病相关症状或增加生存。

2 剂型和给药方法
2.1 诱导方案
对诱导的推荐开始方案是1.25 mg/m2皮下给药每天2次每28天共连续14天，跨越一个28天疗程。疗程应每28天重复直至患者实现血液学反应。
 
2.2 维持给药
推荐的维持是1.25 mg/m2皮下给药每天2次每28天共连续7天，跨越一个28天疗程。只要患者临床上从治疗获益应继续治疗。

2.3 剂量调整和修改
血液学毒性：对血液学毒性(如中性粒细胞减低，血小板减少)SYNRIBO治疗疗程可能被延后和/或疗程期间减少给药的天数。[见警告和注意事项(5.1)]
诱导和初始维持疗程应每周进行完全血细胞计数(CBCs)。初始维持疗程后，当临床上指示时每两周监视CBCs。如疗程期间患者经受4级中性粒细胞减低(嗜中性绝对计数(ANC)低于0.5 × 109/L)或3级血小板减少(血小板计数低于50 × 109/L)，延后开始下一疗程直至中性粒细胞计数ANC大于或等于1.0 × 109/L和血小板计数大于或等于50 × 109/L。还有，对下一疗程，减低给药天数2天(如至12或5天)。
非-血液学毒性：对症处理其他临床意义的非血液学毒性。中断和/或延后SYNRIBO直至毒性解决。

2.4 准备和给药注意事项
应在医疗保健设施处准备SYNRIBO和由卫生保健专业人员给药。Omacetaxine mepesuccinate是一种抗肿瘤产品。遵循专门处置和遗弃方法步骤。
皮下注射前用1 mL的0.9%氯化钠注射液，USP，重建SYNRIBO。加入稀释液后，轻轻旋转直至得到透明溶液。冻干粉应在短于１分钟内完全溶解。得到溶液将含3.5 mg/mL SYNRIBO。
肠道外药物产品只要溶液和容器允许应肉眼观察颗粒物质和变色。避免接触皮肤。如SYNRIBO接触皮肤，用肥皂和水立即和彻底洗涤受影响面积。
当贮存在室温重建SYNRIBO在12小时内使用和如贮存在2°C至8 °C(36oF至46oF)在重建的24小时内。避光保护重建溶液。给药后，应适当地丢弃任何未使用溶液1。

3 剂型和规格
SYNRIBO注射用含3.5 mg omacetaxine mepesuccinate；为在单次使用小瓶中的无菌，无防腐剂，白色至灰白色冻干粉。

4 禁忌症
无。.

5 警告和注意事项
5.1 骨髓抑制
在用SYNRIBO无对照试验，有慢性期和加速期CML患者分别经受NCI CTC(版本3.0)3或4级血小板减少(85%，88%)，中性粒细胞减低(81%，71%)，和贫血(62%，80%)。在安全性人群(N=163)中3%患者发生骨髓抑制相关死亡。中性粒细胞减低患者是处在感染风险增加，和应频繁监视和如有感染或发热症状劝告联系医生。
在诱导和初始维持疗程和维持疗程后期当临床上指示时每周监视完全血细胞计数。在临床试验中骨髓抑制一般是可逆的和通常用延后下一疗程处理疗程和/或减少用SYNRIBO治疗天数[见剂型和给药方法(2.3)和不良反应(6.1)]

5.2 出血
SYNRIBO引起严重血小板减少增加出血风险。在临床试验中有CP和AP CML患者，观察到3和4级血小板减少发生率高(分别85%和88%)。在安全性人群中用SYNRIBO治疗患者2%发生来自脑出血死亡。在安全性人群2%患者发生严重，非致命性，胃肠道出血。大多数出血事件伴随严重血小板减少。
建议监视血小板计数作为全血细胞CBC监视的一部分[见警告和注意事项(5.1)]。当血小板计数低于50,000/μL避免抗凝剂，阿司匹林，和非甾体抗炎药(NSAIDs)因可能增加出血风险。

5.3 高血糖
SYNRIBO可能诱发葡萄糖不能耐受。在安全性人群中11%患者报道3或4级高血糖。在安全性人群中用SYNRIBO治疗患者发生1例高渗性非酮性高血糖。频繁监视血葡萄糖水平，尤其是糖尿病或糖尿病风险因子患者。避免在糖尿病控制不佳患者使用SYNRIBO直至确定已良好控制血糖。

5.4 胚胎胎儿毒性
当SYNRIBO给予妊娠妇女可能致胎儿危害。在动物中Omacetaxine mepesuccinate引起胚胎-胎儿死亡。有生育能力妇女当正在用SYNRIBO时应避免成为妊娠。在妊娠妇女中没有SYNRIBO的适当和对照良好研究。如此药在妊娠期间使用，或当接受此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。

6 不良反应
在临床试验中伴随SYNRIBO以下严重不良反应和在说明书的其他节中更详细探讨：
● 骨髓抑制[见警告和注意事项(5.1)]
● 出血[见警告和注意事项(5.2)]
● 高血糖[见警告和注意事项(5.3)]
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
从3项临床试验得到对SYNRIBO的安全性数据，其中总共纳入163例酪氨酸酶抑制TKI 耐药和/或不能耐受的慢性期(N=108)和加速期(N=55)CML成年患者。所有患者用初始诱导治疗，包括剂量1.25 mg/m2皮下给药每天2次每28天共连续14天(诱导疗程)。然后有反应患者用相同剂量治疗和一个每天2次方案每28天共连续7天(维持疗程)。

6.1 临床试验经验
慢性期CML
108例慢性期CML患者中位暴露时间为7.4个月(范围0至43个月)。暴露的中位总疗程为6个月(范围1至41)，和试验期间输送中位总剂量为131 mg/m2(范围1.2至678)。慢性期CML患者中，治疗疗程1期间87%接受14天。疗程2和3，接受14天治疗患者的百分率分别减低至42%和16%。其中91例患者至少接受2个疗程治疗，试验期间79例(87%)至少延迟1个疗程。当更多患者接受诱导疗程最长的疗程延迟中位天数对疗程2(17天)和疗程3(25天)。
99%的慢性期CML患者报道不良反应。总共18%患者因不良反应导致撤药。导致终止最频发生不良反应为全细胞减少，血小板减少，和丙氨酸转移酶增加(各2%)。总共87%患者至少报道1次 3级或4级治疗出现不良反应(表1)。

对51%患者报道严重不良反应。报道的严重不良反应至少5%患者是骨髓衰竭和血小板减少(各10%)，和发热性中性粒细胞减低(6%)。8%患者报道感染严重不良反应。
在5例(5%)CP CML患者研究时发生死亡。两例患者死于脑出血，1例由于多器官衰竭，1例由于疾病的进展,和1例原因不明。
加速期CML
暴露的中位总疗程为2(范围1至29)，和试验期间输送中位总剂量为70 mg/m2。中位暴露时间对55例加速期CML患者为1.9个月(范围0至30个月)。其中加速期CML患者，疗程1期间86%接受14天治疗。疗程2和3，接受14天治疗患者的百分率分别减低至55%和44%。其中40例患者至少接受2个疗程治疗，延迟试验期间27例(68%)至少1个疗程。延迟疗程最大中位天数对疗程3(31天)和疗程8(36天)。
无论研究者归属对加速期CML患者报道不良反应100%。总共33%患者有不良反应导致撤药。导致撤药最频发生不良反应是白细胞增多(6%)，和血小板减少(4%). 总共84%患者报道至少1次3级或4级治疗出现的不良反应(表2)。

 60%患者报道严重不良反应。报道的严重不良反应至少5%患者是发热性中性粒细胞减低(18%)，血小板减少(9%)，贫血(7%)，腹泻和抽搐(各6%)。对11%患者报道的严重不良反应是感染。在研究中5例(9%) AP CML患者发生死亡。两例患者死于脑出血和3例由于疾病进展。
在慢性和加速期CML实验室异常
表3中描述在有慢性和加速期CML患者中报道的3/4级实验室异常。所有用SYNRIBO治疗患者发生骨髓抑制[见警告和注意事项(5.1)]。5例慢性期CML和4患者加速期CML患者由于全细胞减少，血小板减少，发热性中性粒细胞减低，或骨髓坏死永远终止SYNRIBO。在安全性人群报道1例高渗性非酮性高血糖事件和在文献中报道1相似病例。两例慢性期CML患者由于转氨酶升高永远终止SYNRIBO。

6.2 来自安全性人群另外数据
在慢性期和加速期CML患者SYNRIBO临床研究报道有频数1%至小于10%患者以下不良反应。每一类中，不良反应是根据频数排列。
心脏疾病：心动过速，心悸，急性冠状动脉综合症，心绞痛，心律不齐，心动过缓，室性期外收缩。
耳和迷路疾病：耳痛，耳出血，耳鸣。
眼疾病：白内障，视力模糊，结膜出血，干眼，流泪增加，结膜炎，复视，眼痛，眼睑水肿。
胃肠道疾病：口炎，口腔溃疡，腹胀，消化不良，胃食道回流病，牙龈出血，阿弗他口炎，口干，痔疮，胃炎，胃肠道出血，黑便，口出血，口痛，肛门裂，吞咽困难，龈痛，齿龈炎。
一般疾病和给药部位情况：粘膜炎症，疼痛，胸痛，高温，流感样不适，导管部位痛，全身水肿，不适。
免疫系统疾病：超敏性。
损伤，中毒和手术并发症：挫伤，输血反应。
代谢和营养疾病：减低食欲，糖尿病，痛风，脱水。
肌肉和结缔组织疾病：骨痛，肌痛，肌肉软弱，肌肉痉挛，肌肉骨骼胸痛，肌肉骨骼痛，肌肉骨骼僵硬，肌肉骨骼不适。
神经系统疾病：眩晕，脑出血，感觉异常，抽搐，感觉迟钝，昏睡，坐骨神经痛，烫觉，味觉障碍，震颤。
精神疾病：焦虑，抑郁，激动，精神混乱状态，精神状态变化。
肾和泌尿疾病：排尿困难。
呼吸，胸和纵隔疾病：咽喉痛，鼻充血，发声困难，有痰咳嗽，罗音，流鼻涕，咯血，鼻窦充血。
皮肤和皮下组织疾病：红斑，瘙痒，干皮肤，瘀斑，多汗症，夜汗，出血斑，紫癜，皮肤损伤，皮肤溃疡，红斑性皮疹，丘皮疹，皮肤去角质，皮肤色素沉着。
血管疾病：血肿，高血压，潮热，低血压。

7 药物相互作用
根据来自体外用SYNRIBO药物相互作用研究发现，无必要临床临床药物相互作用试验。[见临床药理学(12.3)]

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.4)]
根据其作用机制和来自动物研究发现，当给予妊娠妇女SYNRIBO可能致胎儿危害。如妊娠期间使用本药，或如服用此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿潜在危害。
在一项胚胎-胎儿发育研究，在器官形成期时妊娠小鼠被皮下给予omacetaxine mepesuccinate剂量0.21或0.41 mg/kg/day。药物-相关不良作用包括胚胎死亡，未骨化骨/减低骨化增加和减低胎儿体重。胎儿毒性发生在剂量0.41 mg/kg(1.23 mg/m2)按照体表面积为人每天推荐剂量的约一半。

8.3 哺乳母亲
不知道omacetaxine mepesuccinate是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在乳汁和因为哺乳婴儿严重不良反应的潜能，应做出决策是否继续哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用
未确定SYNRIBO在儿童患者中安全性和有效性。

8.5 老年人使用
在慢性和加速期CML中疗效人群中23(30%)和16(46%)患者是 ≥65岁。对<65岁和≥65岁年龄亚组，亚组间有差异，较轻CP CML患者与较老患者比较主要细胞遗传学反应(MCyRs)有较高率(分别23%相比9%)和较老AP CML患者d与较年轻患者比较主要血液学反应(MaHRs)有较高率(分别31%相比0%)。≥65岁患者更可能经受毒性，最显著为血液学毒性。 

8.6 肾受损
未进行正式研究评估肾受损对omacetaxine mepesuccinate的药代动力学的影响。

8.7 肝受损
未进行正式研究评估肝受损对omacetaxine mepesuccinate的药代动力学的影响。

8.8 性别的效应
在慢性期CML人群疗效分析包括76例患者，其中47例(62%)患者为男性和29例(38%)为女性。对慢性期CML患者，男性MCyR率高于妇女(分别21%相比14%)。注意到在男性和妇女慢性期CML中omacetaxine mepesuccinate的安全性图形有差别。虽然各组患者数量小阻止确定性评估。在加速期亚组患者数不适当得出性别对疗效影响的结论。

10 药物过量
在临床计划中1例患者接受过量2.5 mg/m2每天2次共5天。患者出现胃肠道功能紊乱，牙龈出血，脱发，和4级血小板减少和中性粒细胞减低。当SYNRIBO治疗被暂时中断胃肠道功能紊和出血综合征解决，和嗜中性值返回正常范围内。脱发和血小板减少(1级)改善，和SYNRIBO重新开始。

11 一般描述
SYNRIBO含活性成分omacetaxine mepesuccinate，一种三尖杉碱酯[cephalotaxine ester]。它是一种蛋白合成抑制剂。Omacetaxine mepesuccinate是通过从粗榧碱[cephalotaxine]半-合成过程制备，前者从三尖杉藻[Cephalotaxus sp]叶中萃取。Omacetaxine mepesuccinate的化学名是粗榧碱，4-methyl(2R)-hydroxyl-2-(4-hydroxyl-4-methylpentyl) butanedioate(ester)。
Omacetaxine mepesuccinate的结构式如下：
 
分子式C29H39NO9有分子量545.6 g/mol。SYNRIBO注射用是无菌，无防腐剂，白色至灰白色，冻干粉在单次使用小瓶中。各小瓶含3.5 mg omacetaxine mepesuccinate和甘露醇。SYNRIBO意向用1.0 mL的0.9%氯化钠注射液，USP重建后皮下给药。重建溶液的pH在5.5和7.0间。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Omacetaxine mepesuccinate的作用机制尚未完全阐明但包括蛋白质合成的抑制及其独立直接cr-Abl结合作用。Omacetaxine mepesuccinate结合至来自一株古细菌[archaeabacteria]核糖体大亚单位[large ribosomal subunit]的中心肽基转移酶[peptidyl-transferase]中裂缝一个位点。在体外，omacetaxine mepesuccinate减低Bcr-Abl癌蛋白和Mcl-1的蛋白质水平，是抗凋亡Bcl-2一个家族成员。Omacetaxine mepesuccinate在野生型和T315I突变Bcr-Abl CML小鼠模型中显示活性。

12.3 药代动力学
不知道omacetaxine mepesuccinate的剂量正比例性。观察到在首次给药和稳态间omacetaxine mepesuccinate的全身暴露增加90%。
吸收 未曾测定omacetaxine mepesuccinate的绝对生物利用度。Omacetaxine mepesuccinate是从皮下给药吸收，和约30分钟后实现最大浓度。
分布 皮下给药1.25 mg/m2每天2次共11天Omacetaxine mepesuccinate的稳态(均数 ± SD)分布容积约为141 ± 93.4 L。Omacetaxine mepesuccinate的血浆蛋白结合是小于或等于50%.
代谢 在体外Omacetaxine mepesuccinate是主要通过血浆酯酶水解为4′-DMHHT与小量肝微粒体氧化和/或酯酶-介导代谢。
消除 不知道omacetaxine mepesuccinate的主要消除途径。在尿中排泄的未变化omacetaxine mepesuccinate平均百分率小于15%。皮下给药后omacetaxine mepesuccinate的半衰期为约6小时。
药物相互作用细胞色素P450酶(CYPs)：在体外，Omacetaxine mepesuccinate不是CYP450酶的底物。临床上期望Omacetaxine mepesuccinate和4′-DMHHT浓度在体外不抑制主要CYPs。未测定omacetaxine mepesuccinate或4′-DMHHT诱导CYP450酶的潜能。
转运蛋白系统：在体外Omacetaxine mepesuccinate是P-糖蛋白(P-gp)的底物。临床上可期望的Omacetaxine mepesuccinate和4′-DMHHT浓度体外不抑制P-gp介导的洛哌丁胺[loperamide]的流出。

12.6 评估QT延长的风险
在21例接受omacetaxine mepesuccinate 1.25 mg/m2 BID共14连续天治疗患者的一项无对照药代动力学研究中未报道QTcF > 480 ms或ΔQTcF > 60 ms。对omacetaxine mepesuccinate或4’-DMHHT没有浓度-依赖性QTc的增加的证据。 虽然对QTc平均效应为4.2 ms(95% CI上限：9.5 ms)，由于缺乏安慰剂和阳性对照QTc效应小于10 ms无法验证。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾用omacetaxine mepesuccinate进行致癌性研究。
在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞在体外染色体畸变测试系统Omacetaxine mepesuccinate是遗传毒性，但不是致突变性当在一种体外细菌细胞试验(Ames试验)，和用一种体内小鼠微核试验不诱发遗传损伤。
SYNRIBO可能损害雄性生育能力。在小鼠中研究显示对雄性生殖器官不良效应。高剂量组(2.33 mg/kg/day 减低至1.67 mg/kg/day；7至5 mg/m2/day)在6个月期间皮下注射omacetaxine mepesuccinate共6个周期后，报道双侧睾丸中生精小管上皮细胞退行性变性和在附睾中精子减少/无精子。根据体表面积，在小鼠中所用该剂量约临床剂量(2.5 mg/m2/day)的2至3倍。

14 临床研究
用来自两项试验的一个CML成年患者合并队列评价SYNRIBO的疗效。合并队列包括患者曾接受2种或更多被批准酪氨酸激酶抑制和曾，最小，记录的对达沙替尼[dasatinib]和/或尼洛替尼[nilotinib]耐药或不能耐受的证据。耐药性被定义为以下之一：无完全血液学反应(CHR)共12周(是否丢失或从来未实现)；或至24周无细胞遗传学反应(即，100% Ph阳性[Ph+])(是否丢失或从来未实现)；或至52周无重大细胞遗传学反应(MCyR) (即，≥35% Ph+)(是否丢失或从来未实现)；或进展性白细胞增多症。不能耐受被定义为以下之一：1) 3-4级非血液学毒性用适当干预没有解决；或2)4级血液学毒性持续7天以上；或3)对患者不能接受的任何≥ 2级毒性。排除有NYHA类别III或IV心脏病，活性缺血或其他未控制心脏情况患者。
用omacetaxine mepesuccinate在剂量1.25 mg/m2皮下给药每天2次每28天共连续14天(诱导疗程)治疗患者。反应患者然后用相同剂量和每天2次方案治疗每28天共连续7天(维持疗程)。允许患者继续接受维持治疗直至24个月。由一个独立数据监视委员会(DMC)裁决反应。

14.1 慢性期CML(CP CML)
在疗效分析中总共包括76例慢性期CML患者。人口统计指标为：中位年龄59岁，62%为男性，30%为年龄65岁或以上，80%为高加索人，5% 为非洲-美国人，4%为亚裔和4%为西班牙裔。36例(47%)患者曾用伊马替尼[imatinib]，达沙替尼,和尼洛替尼治疗失败。大多数患者既往曾接受非-酪氨酸激酶抑制剂治疗，大多数常是羟基脲[hydroxyurea](54%)，干扰素[interferon](30%)，和/或阿糖胞苷[cytarabine](29%)。
疗效终点是根据MCyR(由独立数据监视委员会DMC裁决)。

 在14例患者中平均至MCyR开始时间为3.5个月。对14例患者MCyR的中位时间为 12.5个月(Kaplan-Meier估计值)。

14.2 加速期CML(AP CML)
在疗效分析中总共包括35例有加速期CML患者。人口统计指标为：中位年龄63岁，57% 为男性，46%年龄为65岁或以上，68%为高加索人，23%为非洲每个人，3%为亚裔和3% 为西班牙裔。22/3例(63%)有加速期患者用伊马替尼，达沙替尼，和尼洛替尼治疗失败。大多数患者还曾接受既往非-酪氨酸激酶抑制剂治疗，大多数常为羟基脲(43%)，干扰素(31%)，和/或阿糖胞苷(29%)。评估疗效终点根据MCyR和MaHR(完全血液学反应[CHR]或无白血病证据[NEL])。表5中显示由独立数据监视委员会DMC对加速期患者裁决的疗效结果。

 5例患者中平均反应开始时间为2.3个月。对5例患者MaHR的中位时间为4.7个月(Kaplan-Meier估计值)。

15 参考资料
1. OSHA Hazardous Drugs. OSHA. http://www.osha.gov/SLTC/hazardousdrugs/index.html.

16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
注射用SYNRIBO(omacetaxine mepesuccinate)在各别纸盒中的8 mL透明玻璃单次使用小瓶供应。每个小瓶含3.5 mg注射用SYNRIBO(omacetaxine mepesuccinate) (NDC 63459-177-14)。

16.2 贮存和处置
贮存在20oC至25ºC(68o C至77ºF)；外出允许从15ºC至30ºC(59ºF至86ºF)。用前产品避光保护保持在盒内。 Omacetaxine mepesuccinate是一种抗肿瘤产品。遵循专门处置和遗弃方法步骤1。
17 患者咨询资料
● 出血 劝告患者由于低血小板计数严重出血的可能性。指导患者立即报告任何体征或症状提示出血 (不寻常出血，容易擦伤或尿和粪中血；混乱，语言不清，或视力改变)。
● 骨髓抑制 劝告患者SYNRIBO将引起白细胞，血小板，和红细胞减低的可能性和需要监视这些参数。教导患者如发生发热或其他感染体征/症状；气短，显著疲乏，或出血联系卫生保健专业人员。
● 高血糖 劝告糖尿病患者高血糖的可能性和需要仔细监视血葡萄糖水平。控制不佳的糖尿病患者不应用omacetaxine mepesuccinate治疗直至确定良好的血糖控制。
● 妊娠和哺乳 劝告患者当妊娠妇女给予omacetaxine mepesuccinate可能致胎儿危害。劝告有生育能力妇女对胎儿潜在危害和避免成为妊娠。劝告女性当接受SYNRIBO时避免哺乳。
● 胃肠道主诉 劝告患者可能经受恶心，腹泻，腹痛，便秘，和呕吐。如这些症状持续，应寻求医疗照顾。
● 疲乏 劝告患者SYNRIBO可能引起疲劳和如经受此副作用避免驾驶任何车辆或操作任何危险工具或机械。
● 皮疹 劝告患者可能经受皮疹。劝告患者立即报告严重或恶化皮疹或发痒。•
● 脱发 劝告患者可能经受脱发。