CDE发布苹果酸舒尼替尼胶囊评价概述
2012年，国家食品药品监督管理局药品评审中心（以下简称CDE）对在国内首家上市的品种发布《审评概述》。截止到目前，已经发布30个药品评价概述，11月1日CDE网站发布苹果酸舒尼替尼胶囊评价概述。苹果酸舒尼替尼胶囊，商品名为索坦（SUTENT），为辉瑞（Pfizer）公司产品。本品已于2007年10月获准进口我国，适应症为用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）和不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。本次批准第三个适应症，为用于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者，属于上述按恶性程度分类的第二种类型。针对此适应症的批准，CDE提出上市后一些要求。
苹果酸舒尼替尼胶囊评价概述
胰腺神经内分泌肿瘤（p-NET）属于罕见的肿瘤，其发病率约为0.3/10万，约占所有胰腺肿瘤的1-2%。根据其起源的细胞不同可分为胰岛素瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤或血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤等。根据恶性程度可进一步分为：分化良好的神经内分泌瘤、分化良好的神经内分泌癌以及分化不良的神经内分泌癌。手术是唯一可治愈的治疗方法。对于无法手术患者，治疗目标为改善症状并维持较好生活质量。目前可使用的药物治疗包括生长抑素及其类似物（如醋酸奥曲肽、醋酸兰瑞肽等）。对于广泛转移且无法手术的患者，只能采用化疗、局部栓塞、干扰素治疗，但上述治疗的获益尚不肯定，一些治疗方案在研究之中。因此，对于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者，在治疗方面存在明确的临床需求。
苹果酸舒尼替尼（Sunitinib）是一种小分子的酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制血小板衍生生长因子受体（(PDGFRα和 PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体（VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3）、干细胞因子受体（KIT）、Fms样酪氨酸激酶-3（FLT3）、集落刺激因子受体（CSF-1R）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子受体（RET）等多个靶点而产生抗肿瘤作用和抗血管生成作用。本品已于2007年10月获准进口我国，适应症为用于甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠间质瘤（GIST）和不能手术的晚期肾细胞癌（RCC）。本次批准第三个适应症，为用于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（pNET）成年患者，属于上述按恶性程度分类的第二种类型。
支持本品在我国增加用于p-NET的研究数据主要来自在国外完成的1项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期临床研究A6181111。该研究原计划入组340例，在出现260例无进展生存期（PFS）事件时进行最终分析。因在出现73例PFS事件时（n=171），独立数据监查委员会（IDMC）评估数据后认为该研究已经证明舒尼替尼的优势，达到了研究终点，故提前终止研究。其结果显示，对于进展期高分化p-NET，舒尼替尼37.5mg/天给药方案可显着延长PFS，舒尼替尼和安慰剂组的中位PFS分别为11.4和5.5个月（HR=0.418，P<0.001）。在次要终点总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）方面也观察到舒尼替尼组优于安慰剂组的趋势。安全性方面，两组治疗相关不良事件发生率分别为97.6%和78%，本研究不良事件的类型和发生率均与之前批准的舒尼替尼50mg/天，4/2方案给药的安全性特征无显着性差异，与舒尼替尼已知的安全谱也一致。通过中断给药、降低剂量和/或给予标准药物疗法可控制不良事件。Ⅱ期临床RTKC-0511-015获得了66例胰腺神经内分泌瘤患者疗效数据，与Ⅲ期临床A6181111的结果趋势一致。
本品依据国外研究数据批准增加了此适应症，理由如下：
1、临床需求的迫切性：
胰腺神经内分泌肿瘤（p-NET）发病率约为0.3/10万，属于罕见的疾病，如前所述，对于不可切除的，转移性高分化进展期胰腺神经内分泌瘤（p-NET）成年患者，在治疗方面存在明确的临床需求。
2、有效性方面：
在关键Ⅲ期研究中纳入了部分亚洲人群（21例），虽然病例有限，但亚洲人群显示出更为明显疗效（PFS值，19.8月vs3.6月）。在全球数据的基础上，亚洲人群数据与全球数据具有一致性的有效性结果趋势。

3、安全性方面：
对纳入A6181111研究中的21例亚洲患者（舒尼替尼组11例），37.5mg/天给药方案的安全性进行评估（包括在肾癌A6181061、1110和GIST肿瘤中A6181047研究），结果表明亚洲和非亚洲患者不良事件的发生类型相同。某些不良事件在亚洲患者中更常见，但均为已识别的不良事件。本品在中国人群尚未获得p-NET适应症的临床数据，但已经获得肾癌和胃肠间质瘤上市后临床研究和使用数据，也有多项其它适应症的国际多中心临床数据，积累了较多临床使用经验，同样，观察到的不良事件与舒尼替尼已知安全谱一致，与亚洲人群安全性特征相似，未证实有新的或增加的安全性风险。在调整单次给药剂量后，不良反应也有下降，安全性有一定保障。
4、种族敏感性方面：
药代动力学研究结果证实舒尼替尼为非种族敏感性药物。结合该品种在我国上市后的研究数据结果显示，我国肾癌和胃肠间质瘤的临床疗效和全球数据一致，无临床意义的人种差异，同时安全性良好并可以接受。
5、获益与风险评估：
考虑到P-Net发病率较低，入组病例困难；当前治疗选择有限，存在较为明确的临床需求；相比于现有P-Net治疗药物，舒尼替尼在国外关键临床研究中获得肯定的疗效，本品在中国人群中也积累了较多的临床使用经验，未观察到新的非预期的不良事件，因此，对于本品采取有条件批准增加P-Net新适应症，获益大于风险。
针对此适应症的批准，提出以下上市后要求：严格执行上市后风险管理计划；开展上市后观察性研究，收集中国人群使用的安全有效性数据；本品在美国FDA和欧盟EMA获得批准时，均要求开展上市后研究，考虑到发病率较低问题，建议中国尽可能参加其国际多中心临床试验，应证实相对现有治疗药物的益处；建议要求申办方开展中国p-NET流行病学研究，收集至少5年生存率数据，以利于后续评价。

【通用名】苹果酸舒尼替尼胶囊

【商品名】索坦

【适应证】1.甲磺酸伊马替尼治疗失败或不能耐受的胃肠道间质瘤(GIST)。2.不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)。

【英文名】Sutent/Sunitinib Malate Capsules

【成分】本品主要成分为苹果酸舒尼替尼。

【性状】胶囊剂，内容物为黄色至橙色的颗粒。

【用法用量】治疗胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌的推荐剂量是50mg，每日一次，口服；服药4周，停药2周（4/2给药方案）。与食物同服或不同服均可。

剂量调整：建议根据药物在个体中的安全性和耐受性情况，以12.5mg为梯度单位增加或减少剂量。CYP3A4强抑制剂（如酮康唑）可增加本品的血浆浓度。如必须合并使用时，应考虑降低本品的剂量，最小可至37.5mg，每日一次。CYP3A4诱导剂（如利福平）可降低本品的血浆浓度。如必须合并使用时，应考虑增加本品的剂量，最大可至87.5mg，每日一次。

【不良反应】
最常见：疲乏、食欲减退、恶心、腹泻
常见：疲劳、乏力；腹泻、腹痛、便秘、味觉改变、厌食、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良；高血压；皮疹、手足综合症、皮肤变色、出血。
潜在严重不良反应：左心室功能障碍、QT间期延长、出血、高血压和肾上腺功能。静脉血栓事件；可逆性后脑白质脑病综合症（RPLS）[高血压、头痛、灵敏性下降、精神功能改变、视力丧失]。
代谢/营养：厌食、无力
胃肠道：腹泻、便秘、恶心、呕吐、黏膜炎/口腔炎、消化不良
心血管：高血压
皮肤：皮疹、手足综合症、皮肤变色
神经系统：味觉改变
实验室检查异常：AST/ALT、脂肪酶、碱性磷酸酶、淀粉酶、总胆红素、间接胆红素、肌酐升高；低血钾、高血钠、左室射血分数下降

【注意事项】
若出现充血性心力衰竭的临床表现，建议停药。
无充血性心力衰竭临床证据但射血分数<50%以及射血分数低于基线20%的患者也应停药和/或减量。
本品可延长QT间期，且呈剂量依赖性。应慎用于已知有QT间期延长病史的患者、服用抗心律失常药物的患者或有相应基础心脏疾病、心动过缓和电解质紊乱的患者。
使用期间如果发生严重高血压，应暂停使用，直至高血压得到控制。
育龄妇女接受本品治疗时应避孕。
哺乳妇女接受本品治疗时，应权衡决定是否停止哺乳或停止治疗。
未发现年轻患者与老年患者在安全性或有效性方面。

【药理作用】舒尼替尼能抑制多个受体酪氨酸激酶（RTK），其中某些受体酪氨酸激酶参与肿瘤生长、病理性血管形成和肿瘤转移的过程。舒尼替尼对血小板源生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮细胞生长因子(VEGFR1、VEGFR2和ⅦGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3(FLT3)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)和胶质细胞衍生的神经营养因子受体(RET)等活性均具有抑制作用，其主要代谢产物与舒尼替尼活性相似。

【药代动力学】一般在口服给药后6-12小时达最大血浆浓度。进食对其生物利用度无影响。舒尼替尼及其主要代谢物的血浆蛋白结合率分别为95%和90%。舒尼替尼和主要活性代谢物的终末半衰期分别为40-60小时和80-110小时。每日重复给药后，舒尼替尼蓄积3-4倍，而其主要代谢物蓄积7-10倍，在10-14天内达稳态浓度。

剂量的61%通过粪便排泄，肾脏排泄的药物和代谢物约占剂量的16%。体重、肌酐清除率、人种、性别或ECOG体力状态评分对舒尼替尼或其活性代谢物的药代动力学没有临床相关性影响。
【贮藏】
保存于25℃，允许范围15-30℃。

【包装】
14粒/瓶、28粒/瓶、30粒/瓶

【有效期】
24个月

【生产企业】
Pfizer Italia S.R.L.