批准日期：2012年1月27日；公司：Amylin Pharmaceuticals，Inc.和Alkermes plc公司
美国初次批准：2012
适应症和用途
BYDUREON是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂适用作为膳食和运动的辅助改善血糖控制在2型糖尿病成年在多种临床情况中(1.1，14)。
BYDUREON是艾塞那肽的一种缓释剂制剂。不要与BYETTA同时给予。

使用的重要限制
● 不推荐对膳食和运动控制不佳患者作为一线治疗(5.1)。
● 不应使用治疗1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒(1.2)。
● 尚未研究与胰岛素和不推荐(1.2)。
● 尚未在有胰腺炎史患者中研究。有胰腺炎史患者考虑其他抗糖尿病治疗(1.2，5.2)。
剂量和给药方法
● 通过皮下注射每7天1次(每周)给予2 mg，在白天任何事件和有或无进餐(2.1)。
● 在粉悬浮后立即给药(2.1)。
剂型和规格
BYDUREON是2 mg艾塞那肽为缓释剂可注射悬液。
禁忌症
● 如髓性甲状腺癌个人或家庭史或有多发性内分泌肿瘤综合征2型患者中不要使用(4.1)。
● 如对艾塞那肽或任何产品成分严重超敏性史不要使用(4.2)。
警告和注意事项¬
● 在动物中甲状腺C-细胞肿瘤：不知道人相关。忠告患者关于髓性甲状腺癌的风险和甲状腺瘤的症状(5.1)。
● 胰腺炎：用艾塞那肽上市后报告，包括致命性和肺致命性出血或坏死性胰腺炎。如怀疑胰腺炎及时终止。如确证胰腺炎不要重新开始。如有胰腺炎史考虑其他抗糖尿病治疗(5.2)。
● 低血糖：当BYDUREON与一种磺酰脲类联用增加风险。考虑减低磺酰脲类剂量(5.3)。
● 肾受损：用艾塞那肽上市后报告，有时需要血液透析和肾移植。如严重肾受损或肾病终末期不推荐。肾移植或中度肾受损患者谨慎使用(5.4，8.6，12.3)。
● 严重胃肠道疾病：如严重胃肠道疾病不建议(如，胃轻瘫) (5.5)。
● 超敏性：上市后报告用艾塞那肽严重超敏性反应(如过敏反应和血管水肿)。在这类病例，患者终止 BYDUREON和其他怀疑药物和及时寻求医疗建议(5.7)。
● 大血管结局：没有临床研究确定用BYDUREON或任何其他抗糖尿病药物减低大血管风险的结论性证据(5.8)。
不良反应
●在临床试验中最常见(≥5%)和发生频于对比药：恶心，腹泻，头痛，呕吐，便秘，注射部位瘙痒，注射部位结节，和消化不良(5.3，6.1)。
为报告怀疑不良反应联系Amylin Pharmaceuticals，Inc电话1-877-700-7365和www.bydureon.com或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
药物相互作用
● 可能影响口服给药药物的吸收(7.1，12.3)。
● 华法林[Warfarin]：用艾塞那肽上市后报道增加INR有时伴出血。BYDUREON治疗开始频繁监视INR直至稳定(7.2，6.2)。
在特殊人群中使用
● 妊娠：根据动物数据，可能致胎儿危害。只有如潜在获益胜过对胎儿潜在风险才在妊娠期间使用。报告妊娠期间药物暴露电话1-800-633-9081 (8.1)。
● 哺乳母亲：当给予哺乳妇女谨慎使用(8.3)。
完整处方资料
1 适应症和用途
BYDUREON是一种艾塞那肽缓释剂制剂，每7天1次(每周)给予注射。
1.1 2型糖尿病
BYDUREON是适用作为膳食和运动的辅助改善血糖控制在2型糖尿病成年中在多种临床情况[见临床研究(14)].
1.2 使用的重要限制
因为大鼠甲状腺C-细胞肿瘤发现与人相关的不确定性，只有认为对患者潜在获益胜过潜在风险时才开BYDUREON处方。
BYDUREON不推荐作为对膳食和运动血糖控制不佳患者的一线治疗。
BYDUREON不是对胰岛素的替代。1型糖尿病患者或对糖尿病酮症酸中毒的治疗不应使用BYDUREON，因在这些情况中将无效。
未曾研究和不能建议BYDUREON与胰岛素的同时使用。
BYDUREON和注射用BYETTA®(艾塞那肽)含相同活性成分，艾塞那肽，因而不应一起使用。
根据上市后数据，艾塞那肽曾伴有急性胰腺炎，包括致命性和非-致命性出血或坏死性胰腺炎。在有胰腺炎史患者中未曾研究BYDUREON。不知道有胰腺炎史患者当使用BYDUREON是否处在增加胰腺炎风险。在胰腺炎史患者应考虑其他抗糖尿病治疗。
2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药
BYDUREON(每剂2 mg)应被给予每7天1次(每周)。可在在天任何时间，有或无餐给药。
丢失给药
如1次剂量被丢失，应注意到立即给药，提供下一个有规则的计划剂量是由于至少3天以后。而后，患者可恢复其寻常每7天1次(每周)给药方案。
如1次剂量被丢失和下一个有规则的计划剂量是由于1或2天以后，患者不应给予丢失给药和替而代之用下一次有规则的计划剂量恢复BYDUREON。
改变每周给药方案
每周给的天可被更换如需要只要3或更多天前给予末次剂量。
2.2 给药
BYDUREON是意向为患者自我-给药。BYDUREON被提供在一个单剂量托盘含：1小瓶2 mg艾塞那肽，1小瓶连接器，1格预装稀释液注射器和2个针头(1个提供为备用) [见如何供应/贮存和处置(16.1)]。不要取代针头或盘内的任何组分。
必须在粉悬浮在稀释液内和转移至注射器后立即注射BYDUREON。BYDUREON是在腹部，大腿或上臂区域皮下(SC)注射给药。劝告患者每周使用不同的注射部位当注射在相同区域。必须不要静脉或肌肉内注射。
示范请见BYDUREON为使用完全给药指导。在www.bydureon.com也可以找到指导。
2.3 从BYETTA改变至BYDUREON
当开始BYDUREON治疗不需要用BYETTA以前治疗。如在1例早已用BYETTA适宜决定开始BYDUREON，应终止BYETTA。患者从BYETTA转用BYDUREON可能经历短暂(约两周)血葡萄糖浓度升高。
3 剂型和规格
BYDUREON是2 mg艾塞那肽缓释剂注射用混悬液为皮下给药每7天1次(每周)。
4 禁忌症
4.1 髓性甲状腺癌
髓性甲状腺癌(MTC)个人或家庭史患者或有多发性内分泌肿瘤综合征2型(MEN 2)患者禁忌BYDUREON。
4.2 超敏性
对艾塞那肽或产品任何组分既往严重超敏性反应患者禁忌BYDUREON。
5 警告和注意事项
5.1甲状腺C-细胞肿瘤的风险
在两种性别大鼠中，艾塞那肽缓释剂在临床相关暴露时与对照比较引起一个剂量相关和治疗-时间依赖性甲状腺C-细胞肿瘤(腺瘤和/或癌)的发生率增加[见非临床毒理学(13.1)]。观察到恶性甲状腺C-细胞癌统计显著增加在雌性大鼠中接受艾塞那肽缓释剂在25-倍临床暴露与对照比较和注意到在雄性在所有治疗组在 ≥2-倍临床暴露时发生率较高于对照。未曾评价艾塞那肽缓释剂在小鼠中诱发C-细胞肿瘤的潜能。其他GLP-1受体激动剂在雄性和雌性小鼠和大鼠中在临床相关暴露时也曾诱发甲状腺C-细胞腺瘤和癌。不知道在人中BYDUREON是否将引起甲状腺C-细胞肿瘤，包括髓性甲状腺癌(MTC)，因为通过临床或非临床研究艾塞那肽缓释剂-诱发啮齿类甲状腺C-细胞肿瘤不能确定人的关联。在临床试验中未评估血清降钙素支持BYDUREON的批准[见黑框警告，禁忌症(4.1)]。
血清降钙素是MTC的一种生物标志物。有MTC患者通常有降钙素值>50 ng/L。在体格检查或颈部影像注意到有甲状腺结节患者应提交至一位内分泌学家进一步评价。用BYDUREON治疗患者中为早期检测MTC，常规监测血清降钙素或用甲状腺超声价值不确定。这类监测可能增加不需要步骤的风险，由于血清降钙素检验对MTC的低特异性和甲状腺疾病的高本底背景发生率。如果血清降钙素被测量和发现升高，患者应被请一位内分泌学家作进一步评价[见患者咨询资料(17)]。
5.2 急性胰腺炎
根据上市后数据，艾塞那肽曾伴急性胰腺炎，包括致命性和非-致命性出血或坏死性胰腺炎。BYDUREON的开始后，仔细观察患者胰腺炎的体征和症状(包括持续严重腹痛，有时放射至背，可能或可能不伴呕吐)。如怀疑胰腺炎，应及时终止BYDUREON和应开始适当处理。如确证胰腺炎，不应重新开始BYDUREON 。有胰腺炎史患者中考虑除BYDUREON外抗糖尿病治疗。
5.3 低血糖
当艾塞那肽与一种黄酰脲类联用增加低血糖的风险。因此，患者接受BYDUREON和一种磺酰脲类可能需要较低剂量的磺酰脲类缩小低血糖的风险。也可能使用BYDUREON与其他葡萄糖-无关胰岛素分泌促进剂(如氯茴苯酸类[meglitinides])可能增加低血糖的风险。
对葡萄糖-依赖效应的附加资料见作用机制(12.1).
5.4 肾受损
严重肾受损(肌酐清除率 < 30 mL/min)或肾病终末期患者不应使用BYDUREON和肾移植患者中应谨慎使用[见在特殊人群中使用(8.6)]。在肾病终末期接受透析患者中，由于胃肠道副作用不能耐受单剂量BYETTA 5 µg。因为BYDUREON可能引起恶心和呕吐与短暂低血容量，治疗可能恶化肾功能。中度肾受损患者(肌酐清除率30至50 mL/min)谨慎使用BYDUREON[见在特殊人群中使用(8.6)临床药理学(12.3)]。尚未在肾病终末期或严重肾受损患者中研究BYDUREON。
有用艾塞那肽改变肾功能的上市后报告，包括血清肌酐增加，肾受损，慢性肾衰和急性肾衰恶化，有时需要血液透析或肾移植。这些事件的有些发生在患者接受1种或更多已知影响肾功能或水化状态例如血管紧张素转化酶抑制剂药理学药物，非甾体抗炎药，或利尿剂。有些事件发生在患者经受恶心，呕吐，或腹泻，有或无水化作用。在许多病例中用支持治疗和终止潜在致病药物，包括艾塞那肽曾观察到改变肾功能的可逆性。在临床前或临床研究中未发现艾塞那肽直接肾毒性。
5.5 胃肠道疾病
未曾在有严重胃肠道疾病，包括胃轻瘫患者中研究艾塞那肽。因为艾塞那肽常伴有胃肠道不良反应，包括恶心，呕吐，和腹泻，在有严重胃肠道疾病患者中不建议使用BYDUREON。
5.6 免疫原性
用BYDUREON治疗后患者可能发生抗体对艾塞那肽。在五项BYDUREON对比药-对照24-30周研究中所有BYDUREON-治疗患者测定抗¬艾塞那肽抗体。6%的BYDUREON-治疗患者，抗体形成伴有减弱的血糖反应。如血糖控制恶化或实现目标血糖控制失败，应考虑另外抗糖尿病治疗[见不良反应(6.1)]。
5.7 超敏性
用艾塞那肽治疗患者中曾有严重超敏性反应的上市后报告(如过敏反应和血管水肿)。如发生超敏性反应，患者应终止BYDUREON和其他怀疑药物和及时寻求医学咨询[见不良反应(6.2)]。
5.8 大血管结局
没有临床研究确定用BYDUREON或任何其他抗糖尿病药物大血管风险减低的结论性证据。
6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
在五项对比药-对照试验评估BYDUREON的安全性，纳入研究患者用其当前治疗没有实现适当血糖控制。在一项双盲26周试验，患者用膳食和运动与BYDUREON 2 mg每7天1次(每周)，西他列汀[sitagliptin] 100 mg每天，吡格列酮[pioglitazone] 45 mg每天，或二甲双胍[metformin]2000 mg每天治疗。在一项双盲26周试验，患者用二甲双胍与BYDUREON 2 mg每7天1次(每周)治疗，西他列汀 100 mg每天，或吡格列酮45 mg每天。在一项开放26周试验中，患者用二甲双胍或二甲双胍加磺酰脲类与BYDUREON 2 mg每7天1次(每周)或优化甘精胰岛素治疗。在两项开放24至30周研究，患者对膳食和运动或二甲双胍，一个磺酰脲类，一个噻唑烷二酮[thiazolidinedione]或口服药物联用与BYDUREON 2 mg每7天1次(每周)或BYETTA 10 µg每天2次治疗。
撤药
在五项对比药-对照24-30周试验中对BYDUREON-治疗患者由于不良事件撤药发生率为4.9% (N=45)，对BYETTA-治疗患者4.9%(N=13)而对其他对比药-治疗患者为2.0%(N=23)。最常见不良反应导致撤药对BYDUREON-治疗患者为恶心0.5% (N=5)相比较对BYETTA1.5%(N=4)和对其他对比药0.3 % (N=3)，注射部位结节0.5%(N=5)相比较对BYETTA0.0%和对其他对比药0.0%，腹泻0.3%(N=3)相比较对BYETTA0.4% (N=1)和对其他对比药0.3% (N=3)，注射部位反应0.2%(N=2)相比较对BYETTA0.0%和对其他对比药0.0%和头痛0.2% (N=2)相比较对BYETTA0.0%和对其他对比药0.0%。
低血糖
表1总结了在BYDUREON用作为单药治疗或当添加至二甲双胍，一种磺酰脲类，一种噻唑烷二酮或口服抗糖尿病药的联合的五项对比药-对照24-30周试验的次要低血糖发生和比率。在这些试验中，如有低血糖的症状与同时葡萄糖 <54 mg/dL和患者能自身治疗，事件被分类为次要低血糖。
在这些五项对比药-对照24-30周试验中未报道重大低血糖事件。重大低血糖被定义为丧失意识，癫痫发作或昏迷(或研究者或医生判断与神经低血糖症符合的其他精神状态变化)给予胰高血糖素或葡萄糖解决或因为严重损伤在意识或行为需要第三方帮助解决。患者同时有葡萄糖 <54 mg/dL。
在BYDUREON的五项对比药-对照研究中所有BYDUREON-治疗患者(N=918)在预先指定间隔(4-14周)测定抗-艾塞那肽抗体。在这些五项试验中，452例BYDUREON-治疗患者(49%)在试验期间任何时间有对艾塞那肽的低滴度抗体(≤125)和405例在研究终点(24-30周)时，BYDUREON-治疗患者(45%)有对艾塞那肽低滴度抗体。在这些患者血糖控制的水平一般是与在379例无抗体滴度BYDUREON-治疗患者(43%)观察到有可比性。一项另外107例BYDUREON-治疗患者(12%)在终点时有较高滴度抗体。这些患者之中，50例(6%总体)有对BYDUREON的血糖反应减弱(HbA1c减低<0.7%)；剩余的57例(6%总体)有血糖反应与无抗体患者有可比性[见警告和注意事项(5.6)]。在30-周试验中，在基线和从第6周至第30周时每间隔4-周进行抗-艾塞那肽抗体评估，在BYDUREON-治疗患者中平均抗-艾塞那肽抗体滴度峰在第6周然后在第30周从此峰降低56%。
在BYETTA和BYDUREON临床试验中总共246例患者有对艾塞那肽抗体被测试存在对GLP-1和/或胰高血糖素交叉反应抗体。跨越滴度范围没有观察到治疗-出现交叉反应抗体。
其他不良反应
BYDUREON
表2和3总结了在BYDUREON用作为单药治疗或作为添加至二甲双胍，一种磺酰脲类，一种噻唑烷二酮或这些口服抗糖尿病药和联合的五项对比药对照24-30周试验中报道发生率 ≥5%的不良反应。
注射部位反应
在五项对比药-对照24-30周试验中，在用BYDUREON治疗患者(17.1%)观察到注射部位反应比用BYETTA治疗患者(12.7%)，点滴调整甘精胰岛素(1.8%)或接受安慰剂注射患者(西他列汀(10.6%)，吡格列酮(6.4%)，和二甲双胍(13.0%)治疗组)更频繁。对用BYDUREON治疗患者，在抗体阳性患者(14.2%)与在抗体-阴性患者(3.1%)比较是更常观察到这些反应，与有较高滴度抗体患者中有较大发生率[见警告和注意事项(5.6)]。对用BYETTA治疗患者注射部位反应的发生率相似，对抗体阳性患者(5.8%)和抗体阴性患者(7.0%)。用BYDUREON治疗的1%患者由于注射部位不良反应(注射部位块，注射部位结节，注射部位瘙痒，和注射部位反应)撤药。使用BYDUREON见到小，无症状皮下注射部位结节。在一项独立15-周研究收集和分析对结节的资料，治疗期间24/31例受试者(77%)经受至少一个注射部位结节；2例受试者(6.5%)报告伴局部症状。事件平均时间为27天。结节的形成与BYDUREON中使用微球的已知性质符合。
BYETTA
在三项30-周BYETTA的对照试验(N=963)添加至二甲双胍和/或磺酰脲类，不良反应(排除低血糖)有发生率 ≥1%和报道比安慰剂更频包括恶心(44% BYETTA，18% 安慰剂)，呕吐(13% BYETTA，4% 安慰剂)，腹泻(13% BYETTA，6% 安慰剂)，紧张不安(9% BYETTA，4% 安慰剂)，眩晕(9% BYETTA，6% 安慰剂)，头痛(9% BYETTA，6% 安慰剂)，消化不良(6% BYETTA，3% 安慰剂)，虚弱(4% BYETTA，2% 安慰剂)，胃食道反流(3% BYETTA，1% 安慰剂)，大汗(3% BYETTA，1% 安慰剂)和食欲降低(1% BYETTA，<1% 安慰剂)。在24-周和16-周BYETTA的对照试验用作单药治疗或分别作为添加至一种噻唑烷二酮，有或无二甲双胍观察到相似类型不良反应。
6.2 上市后经验
BYETTA
BYETTA批准后使用期间曾报道下列附加不良反应。因为这些事件是从人群大小不确定自愿报告的，一般不可能可靠估计其频数或确定与药物暴露因果相互关系。
过敏反应/超敏性：注射部位反应，全身心搔痒和/或荨麻疹，斑或丘疹，血管水肿；过敏反应[见警告和注意事项(5.7)]。
药物相互作用：国际标准化比率(INR)增加，有时伴出血，与华法林同时使用[见药物相互作用(7.2)]。
胃肠道：恶心，呕吐，和/或腹泻导致脱水；腹胀，腹痛，打嗝，便秘，胃肠气胀，急性胰腺炎，出血和坏死性胰腺炎有时导致死亡[见使用的限制(1.2)和警告和注意事项(5.2)]。
神经学：味觉障碍；嗜睡。
肾和泌尿疾病：改变肾功能，包括增加血清肌酐，肾受损，慢性肾衰或急性肾衰恶化(有时需要血液透析)，肾移植和肾移植功能失调[见警告和注意事项(5.4)]。
皮肤和皮下组织疾病：脱发。
7 药物相互作用
7.1 口服给药药物
艾塞那肽减慢胃排空。因此，BYDUREON有减低口服给药药物吸收速率的潜能。当口服给药药物与BYDUREON慎用[见临床药理学(12.3)]。
在2型糖尿病患者中，BYDUREON不影响口服给予对乙酰氨基酚的吸收至任何临床上相关程度。
7.2 华法林
BYDUREON未曾与华法林研究。但是，在一项药物相互作用研究中，BYETTA对INR没有显著影响[见临床药理学(12.3)]。曾有上市后报告BYETTA与华法林同时使用增加INR，有时伴有出血[见不良反应(6.2)]。在用华法林患者中，开始BYDUREON后应更频监测INR。一旦已记录稳定INR，可以用华法林患者通常建议的间隔监视INR。
8 在特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别 C
在妊娠妇女中没有BYDUREON使用适当和对照良好研究。在大鼠中，在主要器官形成期时给予艾塞那肽缓释剂减低胎畜生长和产生骨骼骨化缺陷伴母体效应；在大鼠中艾塞那肽缓释剂不是致畸胎性。在动物发育研究中，艾塞那肽，BYDUREON的活性成分，引起腭裂，不规则骨骼骨化和新生畜数死亡增加。妊娠期间只有如潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用BYDUREON。
来自妊娠大鼠在怀孕6，9，12和15天给予皮下剂量艾塞那肽缓释剂在0.3，1或3 mg/kg的胎畜被证实在所有剂量减低胎畜生长和产生骨骼骨化缺陷在1和3 mg/kg伴随母体效应(食物摄入量减低和体重增量减低)。无畸形证据。根据时间-浓度曲线下面积(AUC)剂量0.3，1和3 mg/kg全身暴露分别相当于推荐剂量2 mg/周结果人暴露的3，7和17倍[见非临床毒理学(13.3)]。
雌性小鼠给予皮下剂量艾塞那肽，BYDUREON的活性成分，在6，68，或760 µg/kg/day交配前2周开始和自始至终直至怀孕第7天，无不良胎畜效应。在最大剂量时，760 µg/kg/day，根据AUC全身暴露是推荐剂量2 mg/周结果人暴露至148倍[见非临床毒理学(13.3)]。
在发育毒性研究中，器官形成期间妊娠动物皮下接受艾塞那肽，BYDUREON的活性成分。特别地，来自妊娠兔给予皮下剂量艾塞那肽在0.2，2，22，156，或260 µg/kg/day从怀孕第6天至18天，胎畜经受不规则骨骼骨化来自暴露根据AUC为人推荐剂量2 mg/周结果人暴露的4倍。来自妊娠小鼠给予皮下剂量艾塞那肽在6，68，460，或760 µg/kg/day从怀孕第6天至15天的胎鼠显示减低胎鼠减低胎畜和新生鼠生长，腭裂和骨骼效应在全身暴露根据AUC等于人推荐剂量2 mg/周结果人暴露[见非临床毒理学(13.3)]。
哺乳小鼠给予皮下剂量艾塞那肽，BYDUREON的活性成分，在6，68，或760 µg/kg/day从怀孕第6天至哺乳第20天(断奶)，在母鼠给予6 µg/kg/day，全身暴露根据AUC等同于人推荐剂量2 mg/周结果人暴露，观察到经受新生鼠死亡数增加。死亡是在产后第2-4天[见非临床毒理学(13.3)]。
妊娠注册
Amylin Pharmaceuticals，Inc. 维持一个妊娠注册，监测妇女妊娠期间暴露于艾塞那肽的妊娠结局。鼓励医生注册患者通过电话(800) 633-9081。
8.3 哺乳母亲
皮下给药后在哺乳小鼠的乳汁中存在艾塞那肽，其浓度小于或等于母体血浆浓度的2.5%。不知道艾塞那肽是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁和因为在动物研究中艾塞那肽缓释剂显示潜在致肿瘤性，应作出决策是否终止哺乳或终止BYDUREON，考虑药物对母亲的重要性。
8.4 儿童使用
未曾在儿童患者中确定BYDUREON的安全性和有效性。不建议在儿童患者使用BYDUREON。
8.5 老年人使用
在五项对比药-对照24-30周试验中，在132例患者(16.6%)至少65岁和20例至少75岁患者中研究BYDUREON.这些患者和较年轻患者间未观察到安全性(N = 152)和疗效(N = 52)差别，但对≥75 岁患者样品大小太小限制结论。
在独立试验总中，在282例至少65岁和在16例患者至少75岁患者中研究BYETTA。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性和疗效差异，但是对r≥75岁患者样品大小太小限制结论。
因为年老患者肾功能更可能减低，在老年中谨慎开始使用BYDUREON。
8.6 肾受损
有肾病终末期或严重肾受损(肌酐清除率<30 mL/min)患者不建议使用BYDUREON和有肾移植患者应谨慎使用。有中度肾受损(肌酐清除率30至50 mL/min)患者谨慎使用BYDUREON[见警告和注意事项(5.4)和临床药理学(12.3)]。
8.7 肝受损
在有急性或慢性肝受损诊断患者中未进行药代动力学研究。因为艾塞那肽主要通过肾清除，预期肝受损不影响艾塞那肽学浓度[见临床药理学(12.3)]。
10 药物过量
在BYDUREON的五项对比药-对照24-30周试验中没有过量报道。在临床研究中用BYETTA过量效应包括严重恶心，严重呕吐，和血葡萄糖浓度迅速下降，包括严重低血糖需要肠道葡萄糖给药。在过量的事件中，应按照患者临床体征和症状开始适当支持治疗。
11 一般描述
BYDUREON(艾塞那肽[exenatide]缓释剂注射用混悬液)以一种无菌粉悬浮在稀释剂中供应包括单剂量托盘和通过皮下注射给药。艾塞那肽是一种39-氨基酸合成肽酰胺有经验式C184H282N50O60S和分子量4186.6 道尔顿。艾塞那肽的氨基酸序列如下：
H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
BYDUREON是一种白色至灰白色粉可得到强度剂量规格2 mg艾塞那肽每小瓶。艾塞那肽被掺入在一种缓释微球制剂含50:50聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)聚合物[poly(D,L-lactide-co-glycolide)polymer](37.2 mg每小瓶) 与蔗糖一起(0.8 mg每小瓶)。注射前粉必须悬浮在稀释液。稀释液被提供预装注射器内。每个预装注射器输送0.65 mL稀释液为透明，无色至灰黄色溶液由羧甲基纤维素钠(23 mg)，聚山梨醇酯20(0.77 mg)，磷酸一氢钠一水化物(0.74 mg)，磷酸二氢钠七水化物(0.62 mg)，氯化钠(5.0 mg)，和注射用水组成。
12 临床药理学
12.1 作用机制
肠促胰岛素，例如胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，增强葡萄糖依赖胰岛素分泌和其释放后从肠道进入循环表现出其他抗高血糖作用。BYDUREON是一种GLP-1受体激动剂通过胰腺β-细胞增强葡萄糖依赖胰岛素分泌，抑制不适当胰高血糖素的分泌升高，和减慢胃排空。
艾塞那肽的氨基酸序列与人GLP-1部分重叠。艾塞那肽是一种GLP-1受体激动剂曾显示结合和体外激活人GLP-1受体。这导致葡萄糖-依赖胰岛素的合成和胰岛素从胰岛β细胞体内分泌增加，通过机制涉及环腺苷酸和/或其他细胞内信号通路。在存在升高的葡萄糖浓度时艾塞那肽促进从胰岛β细胞释放胰岛素。
12.2 药效动力学
在有2型糖尿病患者中通过下述作用，艾塞那肽通过减低空腹和餐后葡萄糖浓度改善血糖控制。
葡萄糖-依赖胰岛素分泌：在11例健康受试者中研究艾塞那肽输注对葡萄糖-依赖胰岛素分泌率(ISR)的影响。在这些健康受试者中，平均，ISR反应是葡萄糖-依赖的(图1)。艾塞那肽不损害胰高血糖素[glucagon]对低血糖正常反应。
图1：在健康受试者中艾塞那肽或安慰剂输注期间胰岛素分泌率均数(SE)按治疗，时间，和血糖情况
胰高血糖素分泌：在2型糖尿病患者中，高血糖阶段时艾塞那肽温和地胰高血糖素分泌和降低血清胰高血糖素浓度。
摄入食物：在8例健康受试者艾塞那肽的输注导致一个随意餐后减低高热量摄入19%。
空腹和餐后葡萄糖
在一项独立15-周对照研究，在每周基础上评估空腹葡萄糖，BYDUREON治疗导致空腹葡萄糖平均减低17 mg/dL两周治疗后未观察到对空腹葡萄糖完全效应直至约9周。
在一项艾塞那肽缓释剂与BYETTA比较的30-周对照研究，在2型糖尿病患者亚组中在混合餐耐受检验期间测定餐后葡萄糖水平。治疗共14周后，当已实现稳态浓度(约280至310 pg/mL)，用BYETTA(-126 mg/dL)比艾塞那肽缓释剂(-96 mg/dL)从基线最小平方均数变化显著较大。
心脏电生理 在74例健康受试者一项随机，安慰剂-和阳性-对照(moxifloxacin 400 mg)三-阶段交叉彻底QT研究评价静脉输注后评价艾塞那肽在治疗(253 pg/mL)和超治疗(627 pg/mL)浓度对QTc间隔的影响。根据群体校正法(QTcP)对最大安慰剂校正，基线-校正QTc单侧95%可信区间的上限是低于10 ms。因此，艾塞那肽在治疗和超治疗浓度不伴有QTc间隔延长。
12.3 药代动力学
吸收
单剂量BYDUREON后，艾塞那肽从微球释放历时约10周。有一种表面结合艾塞那肽的初期释放接着是艾塞那肽从微球的逐渐释放，导致在血浆中艾塞那肽两个随后峰分别约在第2周和第6-7周，代表微球的水化和腐蚀。
开始每7天1次(每周)给予2 mg BYDUREON后，观察到血浆艾塞那肽浓度逐渐增加历时6至7周。6至7周后，平均艾塞那肽浓度约300 pg/mL维持历时每7天1次(每周)给药间隔指示实现稳态。
分布
皮下给予单剂量BYETTA后艾塞那肽的平均表观分布容积是28.3 L和对BYDUREON预期保持不变。
代谢和消除
非临床研究曾显示艾塞那肽是主要地通过肾小球过滤消除与随后蛋白水解降解。在人中艾塞那肽的平均表观清除率为9.1 L/h和与剂量无关。BYDUREON治疗终止后约10周，血浆艾塞那肽浓度一般下降至低于最小可检测浓度10 pg/mL。
药物相互作用
对乙酰氨基酚[Acetaminophen]
当1000 mg对乙酰氨基酚片被给予，或有或无餐，BYDUREON治疗(2 mg每周)14周后，对乙酰氨基酚AUC与对照期比较未观察到显著变化。对乙酰氨基酚Cmax减低16%(空腹)和5% (进食)和Tmax增加从对照期时 至1.4小时(空腹)和1.3小时(进食)。
曾研究用BYETTA后药物相互作用。用BYDUREON潜在的药物药物相互作用与BYETTA相似。
地高辛[Digoxin]
口服地高辛(0.25 mg once-daily)前30分钟重复给予BYETTA地高辛的Cmax减低17%和地高辛的Tmax延后约2.5小时；但是，地高辛的总体稳态药代动力学暴露(如 AUC)没有变化。
洛伐他汀[Lovastatin ]
单次口服给予洛伐他汀(40 mg)前30分钟给予BYETTA(10 µg每天2次)与单独给予洛伐他汀比较分别减低洛伐他汀AUC和Cmax约40%和28%，和延迟Tmax约4小时。在BYETTA的30-周对照临床试验，在早已接受HMG CoA还原酶抑制剂患者使用BYETTA与基线比较不伴有脂质图形恒定一致变化。
赖诺普利[Lisinopril]
轻度至中度高血压患者用赖诺普利(5至20 mg/day)稳定化，BYETTA(10 µg每天2次)不改变赖诺普利的稳态Cmax或AUC。赖诺普利稳态Tmax延迟 2小时。在24-h平均收缩和舒张血压无变化。
口服避孕药
在健康女性受试者中研究BYETTA(10 µg每天2次)对单次和对多次给予口服避孕药联用(30 µg炔雌醇[炔雌醇]加150 µg左炔诺孕酮[levonorgestrel])的影响。每天重复口服避孕药(OC)给予30分钟后BYETTA给药与单独给予口服避孕药比较，分别减低炔雌醇和左炔诺孕酮的Cmax为45%和27%，和分别延迟炔雌醇和左炔诺孕酮的Tmax为3.0小时和3.5小时。BYETTA给药1小时前每天重复给予OC，当与单独给予OC比较，减低炔雌醇平均Cmax为15%但左炔诺孕酮的平均Cmax无显著变化。对两种方案BYETTA不改变每天重复给予口服避孕药后左炔诺孕酮平均谷浓度，但是，当BYETTA注射后30分钟给予OC与单独给予OC比较炔雌醇的平均谷浓度增加20%。在这项研究中BYETTA对OC药代动力学的影响可能被食物对OC影响混杂[见药物相互作用(7.1)]。
华法林
在健康志愿者中重复给予BYETTA(5 µg每天2次在第1-2天和10 µg每天2次在第3-9天)后35分钟，给予华法林(25 mg)，延迟华法林Tmax约2小时。观察到对华法林的S-和R-旋光对映体的Cmax或AUC无临床相关的影响。BYETTA不显著改变华法林的药效动力学性质(如，国际标准化比率)[见药物相互作用(7.2)].
特殊人群
肾受损
未曾在严重肾受损(肌酐清除率<30 mL/min)或肾病终末期接受透析患者中研究BYDUREON。肾-受损患者接受2 mg BYDUREON的群体药代动力学分析表明中度(N=10)和轻度(N=56)肾-受损患者当与正常肾功能(N=84)患者比较时，暴露分别增加62%和33%。
一项在有肾病终末期接受透析受试者中BYETTA的研究，与有正常肾功能受试者比较平均艾塞那肽暴露增加3.4-倍[见在特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
尚未在急性或慢性肝受损患者中研究BYDUREON [见在特殊人群中使用(8.7)]。
年龄
范围从22至73岁患者的群体药代动力学分析提示年龄不影响艾塞那肽的药代动力学性质[见在特殊人群中使用(8.5)]。
性别
群体药代动力学分析提示性别不影响BYDUREON给药后艾塞那肽的稳态浓度。
种族
高加索人，西班牙裔，和黑人患者中BYDUREON给药后艾塞那肽的稳态浓度无明显差别。
身体质量指数
身体质量指数(BMI)≥30 kg/m2和<30 kg/m2患者群体药代动力学分析提示BMI对艾塞那肽的药代动力学无显著影响。
儿童
未曾在儿童患者中研究BYDUREON[见在特殊人群中使用(8.4)]。
13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在一项雄性和雌性大鼠用艾塞那肽缓释剂进行104-周致癌性研究，通过皮下注射每隔周在剂量0.3，1.0和3.0 mg/kg(根据AUC分别为人全身暴露是2，9，和26-倍)给药。在雄性和雌性都观察到甲状腺C-细胞肿瘤发生率统计显著增加。与对照组比较(雄性13%和雌性7%)，在雌性中所有剂量组C-细胞腺瘤的发生率统计显著增加(27%至31%)而雄性在1.0和3.0 mg/kg(分别46%和47%)。在高剂量组雌性(6%)发生统计显著较高发生率的C-细胞癌，而注意到在低，中，和高剂量组雄性数字上较高发生率3%，7%，和4%(相比较对照非-统计显著)与对照组比较(雄性和雌性都是0%)。在雄性注射部位给予3 mg/kg皮肤皮下组织中见到良性纤维瘤增加。在任何剂量未观察到治疗-相关注射部位纤维肉瘤。当前不知道这些发现人相关性。
用艾塞那肽，在BYDUREON中活性成分，在雄性和雌性大鼠在剂量18，70，或250 µg/kg/day(根据AUC分别为人全身暴露的3，6，和 27倍)给药通过每天1次皮下丸注射[bolus injection]进行一项104-周致癌性研究。在雌性大鼠中在所有艾塞那肽剂量观察到良性甲状腺C-细胞腺瘤。在雌性大鼠中在两个对照组发生率分别为8%和5%和在低，中，和高剂量组分别为14%，11%，和 23%。
在一项104-周致癌性研究，用艾塞那肽，在BYDUREON中的活性成分，在雄性和雌性小鼠在剂量18，70，或250 µg/kg/day通过每天1次皮下丸注射给药，直至剂量250 µg/kg/day，全身暴露根据AUC为人推荐剂量2 mg/周结果人暴露至16倍未观察到肿瘤证据。在小鼠中未评价艾塞那肽缓释剂的致癌性。
BYDUREON和艾塞那肽，BYDUREON中的活性成分，在有或无代谢活化，Ames细菌致突变性试验中或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中没有致突变性或致染色体断裂性。艾塞那肽在体内小鼠微核试验中是阴性。
在小鼠生育能力研究用艾塞那肽，BYDUREON中活性成分，在每天2次皮下剂量6，68或760 µg/kg/day，雄性被处理共4周从交配前至和自始至终，而雌性交配前2周被处理和自始至终交配直至怀孕第7天。未观察到对生育能力不良作用在760 µg/kg/day，全身暴露根据AUC为人推荐剂量2 mg/周结果人暴露的148倍。
13.3 生殖和发育毒性
用艾塞那肽缓释剂一项大鼠胚胎-胎鼠进行发育毒性研究。用艾塞那肽， BYDUREON中活性成分进行一项完全生殖和发育毒性程序。
来自妊娠大鼠给予皮下剂量艾塞那肽缓释剂在0.3，1或3 mg/kg在怀孕6，9，12和15天的胎鼠被证实在所有剂量减低胎畜生长和产生骨骼骨化缺陷在1和3 mg/kg伴有母体效应(食物摄入量减低和体重增量减低)。无畸形证据。剂量0.3，1和3 mg/kg根据AUC相当于全身暴露人推荐剂量2 mg/周结果人暴露分别3，7和17-倍。
在雌性小鼠给予每天2次皮下剂量6，68，或760 µg/kg/day艾塞那肽，BYDUREON中活性成分，交配前2周开始至和交配自始至终直至怀孕第7天，在剂量直至760 µg/kg/day，根据AUC全身暴露为来自最大推荐剂量2 mg/day得到的人暴露直至148倍没有不良胎鼠效应。
在妊娠小鼠给予每天2次皮下剂量6，68，460，或760 µg/kg/day艾塞那肽，BYDUREON中活性成分，从怀孕第6至15天(器官形成)，在6 µg/kg/day，全身暴露等于根据AUC人最大推荐剂量2 mg/day造成人暴露观察到腭裂(有些有孔)和肋骨和头颅骨的不规则胎鼠骨骼骨化。
在妊娠兔给予每天2次皮下剂量0.2，2，22，156，或260 µg/kg/day艾塞那肽， BYDUREON中活性成分，从怀孕第6至18天(器官形成)，在2 µg/kg/day，根据AUC全身暴露为人最大推荐剂量2 mg/day造成人暴露的4倍观察到不规则胎兔骨骼骨化。
在妊娠小鼠给予每天2次皮下剂量6，68，或760 µg/kg/day艾塞那肽，BYDUREON中活性成分，从怀孕第6至哺乳第20天(断奶)，在母鼠给予6 µg/kg/day产后第2-4天，全身暴露等于根据AUC人最大推荐剂量2 mg/day造成人暴露观察到新生鼠死亡数增加。
14 临床研究
BYDUREON曾作为单药治疗和与二甲双胍，一种磺酰脲类，一种噻唑烷二酮，二甲双胍和一种磺酰脲类联用，或二甲双胍和一种噻唑烷二酮联用的研究。
14.1 24-周对比药-对照研究
在单独用膳食和运动或用口服抗糖尿病治疗，包括二甲双胍，一种磺酰脲类，一种噻唑烷二酮，或这些治疗的联用血糖控制不佳在有2型糖尿病患者中进行一项24-周，随机，开放试验比较BYDUREON与BYETTA的安全性和疗效。
总共研究252例患者：149例(59%)为高加索人，78 (31%)为西班牙裔，15 (6%)为黑人和10 (4%)为亚裔。用单独膳食和运动治疗患者(19%)，一种单次口服口服抗糖尿病药(47%)，或口服抗糖尿病药联合治疗(35%)。HbA1c基线均数为8.4%。患者被随机赋予接受BYDUREON 2 mg 每7天1次(每周)或BYETTA(10 µg每天2次)，除了现存的口服抗糖尿病药。患者赋予BYETTA起始治疗用5 µg每天2次然后4周后增加剂量至10 µg每天2次。
主要终点是至第24周(或提前终止时末次数值)。体重的变化是第二个终点。表4中总结了24周研究结果。
在两BYDUREON(-2.3 kg)和BYETTA(-1.4 kg)治疗组观察体重从基线均数的减低(97/94 kg)。
BYDUREON对血压没有不良效应。用BYDUREON治疗观察到心率从基线(每分钟74次)最小平方增加每分钟4次和用BYETTA治疗为每分2次。未确定脉搏增加的长期效应[见警告和注意事项(5.8)]。
16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
BYDUREON(艾塞那肽缓释剂注射用混悬液)为每7天1次(每周)皮下给药在纸盒4个为使用单剂量托盘供应 (NDC 66780-219-04)。
Each 单剂量托盘含：
● 一个小瓶含2 mg艾塞那肽(为白色至灰白色粉)
● 一个预装注射器输送0.65 mL稀释液
● 一个小瓶连接器
● 两个用户用针头(23G，5/16”)对这个输送系统专用(一个是一种备用针)
不要替代在盘中的针头或任何其他组分。
16.2 贮存和处置
● BYDUREON应被贮存在冰箱在36°F至46°F(2°C至8°C)，直至有效期或直至准备使用。不应使用过有效期的BYDUREON。在纸盒和单剂量托盘盖上可找到有效期。
● 不要冻结BYDUREON盘。如BYDUREON曾冻结不要使用。避光保护。
● 每个单剂量托盘可保存在室温不要超过77°F (25°C) [见USP控制室温]如需要时不超过总共4周。
● 只有稀释液透明和颗粒物质时才使用。
● 悬浮后，混合物应是白色至灰白色和云雾状。
● BYDUREON必须在艾塞那肽粉悬浮在稀释液中和转移至注射器后立即给药。
● 使用防针刺容器遗弃注射器与仍附着针头。不要再次使用或共享针头或注射器。
● 保存在儿童不能达到的地方。
17 患者咨询资料
告知患者关于BYDUREON和另外模式治疗的潜在风险和益处。还告知患者关于糖尿病自我处理实践的重要性，例如有规则体力活动，遵守进餐计划，定期血葡萄糖监测和HbA1c测试，低血糖和高血糖的识别和处理，和评估糖尿病并发症。
17.1 甲状腺C-细胞肿瘤的风险
告知患者艾塞那肽缓释剂在大鼠中引起良性和恶性甲状腺C-细胞肿瘤和不知道这个发现与人的相关。忠告患者报告甲状腺瘤症状(如，颈部肿块，嘶哑，吞咽困难或呼吸困难) [见警告和注意事项(5.1)]。
17.2 胰腺炎的风险
告知患者用BYDUREON治疗对胰腺炎的潜在风险。解释持续严重腹痛 that 可能放射至背部和它可能或不可能伴呕吐，是急性胰腺炎的标志症状。指导患者如发生持续严重腹痛及时终止BYDUREON和联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
17.3 低血糖的风险
当BYDUREON与一种诱发低血糖药物联用，例如一种磺酰脲类增加低血糖的风险[见警告和注意事项(5.3)]。解释有倾向发生低血糖症状，治疗，和情况。而患者的通常对低血糖处理指导不需要改变，应复习这些指导和当开始BYDUREON治疗使更具有说服力，尤其是当同时给予一种磺酰脲类[见警告和注意事项(5.3)]。
17.4 肾受损的风险
告知患者用BYDUREON治疗对恶化肾功能的潜在风险和解释伴肾受损体征和症状，以及如发生肾衰透析作为医学干预的可能性[见警告和注意事项(5.4)]。
17.5超敏性反应的风险
告知患者上市后用艾塞那肽期间曾报道严重超敏性反应。如超敏性反应症状发生，患者必须停止用BYDUREON和及时寻求医学建议[见警告和注意事项(5.7)]。
17.6 妊娠中使用
劝告患者如怀孕或意向成为妊娠告知其卫生保健提供者[见在特殊人群中使用(8.1)]。
17.7 指导
每剂BYDUREON应皮下注射给药在给药天任何时间，有或无进餐。应告知患者每7天1次(每周)给药的天可改变如需要只要末次剂量在3或更多天前给予。如丢失一次剂量，发现应立即给药，至少3天后提供下一次规则计划剂量。其后，患者可恢复其通常的每7天1次(每周)给药计划。如丢失剂量而下一次规则计划剂量在1或2天，患者不应给予丢失剂量和替而代之以恢复BYDUREON下一次规则计划剂量[见剂量和给药方法 (2.1)]。
忠告患者永不要与另外人共享一个BYDUREON单剂量托盘，及时更换针头。患者间共享单剂量托盘或针头可能有传播感染的风险。
如患者当前正在用BYETTA，应被终止开始用BYDUREON。以前用BYETTA患者开始BYDUREON可能经历短暂血葡萄糖浓度升高，在开始治疗头两周内后一般改善[见剂量和给药方法 (2.3)和临床研究(14.2)]。
用BYDUREON治疗可能导致恶心，尤其是开始治疗时[见不良反应(6)]。
告知患者关于适当贮存BYDUREON，注射技术，和给药的重要性[见剂量和给药方法 (2)和如何供应/贮存和处置(16)]。
患者应阅读BYDUREON用药指南和开始BYDUREON治疗前使用指导和每次再处方时复习。